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Quorum Quenching, QQ

Als „Quorum-Quenching“ bezeichnet man die allgemeine Hemmung der Quorum-Sensing-Erkennung, die entweder enzymatisch durch Zerstörung oder durch die Wechselwirkung mit spezifischen Inhibitoren erfolgen kann.[1] Dadurch, dass Bakterien selbst durch den enzymatischen Abbau von Signalmolekülen eigene durch QS gesteuerte Prozesse regulieren könne, vermögen sie sich selbst vor der toxischen Anreicherung von eigenen Stoffen zu schützen. Eine Signalstörung in komplexen mikrobiellen Gemeinschaften kann Veränderungen in der mikrobiellen Verhaltensweisen und in der Populationszusammensetzung zu Folge haben.[2] So können durch QQ unterschiedliche Stoffwechselvorgänge wie beispielweise die Genexpression, die Pathogenität, die Motilität, die Toxinproduktion, die Biofilmbildung und die Populationsgröße von Bakterien beeinflusst und blockiert werden. Durch den Abbau fremder Signalmoleküle über QQ können Mikroorganismen gegenüber Konkurrenten einen Selektionsvorteil erhalten und ihre eigenen Population begünstigen.[3]

Hemmung des Quorum-Sensing-Systems

Das Quorum-Sensing-Systems kann auf verschiedenen Ebenen blockiert werden. So vermögen Inhibitoren die Synthese der Signalmoleküle zu unterbinden, Wechselwirkungen mit den Rezeptorproteinen zu blockieren, verschiedene Transportprozesse der QS-Signale zu beeinträchtigen und QS-Moleküle enzymatisch zu zerstören. In Folge verringert sich die bakterielle Virulenz nachweislich. Aufgrund dieser Schlüsselrolle, die das QS-System bei der Kommunikation zwischen Bakterien einnimmt, werden Störungen dieses Systems bei humanen bakteriellen Infektionen als einen weiteren alternativen Therapieansatz neben der Verabreichung von Antibiotika zur Abtötung der pathogenen Mikroben gesehen.[4][5] N-Acetyl-Homoserinlacton, ein unter den Mikroorganismen weit verbreitetes Signalmolekül, kann durch drei verschiedenen Enzymklasse verändert werden. Lactonasen spalten den moleküleigenen Lactonring, Acylasen hydrolysieren die Amidbindung und die Oxidoreduktasen oxidieren oder reduzieren die Alkylkette des AHL-Moleküls. [6] Diese chemischen Modulationen verändern die Bindung des N-Acetyl-Homoserinlactons an den spezifischen Rezeptor und blockieren dadurch die Signalübertragung.

Blockierung der Signalmolekülsynthese durch Analoga

Die Synthese des Signalmoleküls N-Acyl-Homoserinlacton, vorkommend in gramnegativen Bakterien, benötigt die Substrate S-Adenosylmethionin und ein Acyl-Carrier-Protein. Diese Moleküle können durch strukturelle Analoga wie beispielweise durch Adenosylhomocystein, S-Adenosylcystein, Butyryl-S-Adenosylmethionin und Sinefungin blockiert werden.[7] Sinefungin wirkt auf eine Mikroorganismen bakteriostatische und vermindert die Biofilmbildung. TofI-Inhibitor J8-C8, ist ein weiteres Beispiel für einen kompetitiver Inhibitor des Acyl-ACP-Carriers, der die Toxoflavinproduktion hemmt. Dieser durch das gramnegative, pflanzenpathogene Bakterium Burkholderia glumae produzierte Virulenzfaktor ruft die Reiskornfäule und die Welksymptome bei Tomaten -und Paprikapflanzen hervor. [8]

Enzymatische Spaltung der Signalmoleküle

AHL-Signalmoleküle können durch verschiedene natürlich vorkommende Enzyme wie Acylasen, Lactonasen, Deaminasen, Decarboxylasen und Oxireduktasen, gespalten, zerstören und dadurch, wirkungslos gemacht werden. [9] Diese Enzyme sind in verschiedenen Vertretern der Mikroben, Archaeen und Eukaryoten gefunden worden. Der häufigste Abbau findet über AHL-Laktonase statt, die in verschiedene Proteinfamilien eingeteilt werden können. Bacillus, ein grampositives Bakterium, das selbst keine Autoinduzer vom AHL-Typ produziert, reagiert auf die Anwesenheit von AHL-Molekülen im Umfeld und wehrt sich durch die Synthese eines auf dem Gen aiiA codierten Metallohydrolase, die AHL-Moleküle spaltet und zerstört. [10]

Hemmung der Signal-Rezeptor-Interaktionen

Signalmoleküle des QS-Systems binden in Mikroorganismen an einen Rezeptor vom LuxR-Typ, um als Signal-Rezeptor-Komplexes durch Bindung an den Promotor die QS-gesteuerten Genen zu aktivieren. Durch kompetitive Substratanaloga kann diese Bindung des Signalmoleküls an den Rezeptor gestört und die Genexpression folglich blockiert werden. Inzwischen sind eine Reihe von synthetischen und natürlichen Stoffen identifiziert worden, die von Pflanzen, Pilzen und Bakterien produziert werden. Bromierte Furanone aus der Rotalge Delisea pulchra und pflanzliche Flavonoide wie das Naringenin aus der Grapefruit stören die Wechselwirkungen der Autoindukotoren mit dem Rezeptor und hemmen QS-System gesteuerten Reaktionen wie unter anderem die Biofilmbildung. Die Virulenz von humanpathogenen Erregern wie Pseudomonas aeruginosa konnte nachweislich reduziert werden.[11][12] In Studien konnte gezeigt werden, dass synthetischen AI-2-Analoga wie beispielsweise Isobutyl-DPD bzw. Phenyl-DPD in Kombination mit Antibiotika sowohl das QQ auslösen als auch nahezu zu einer vollständigen Beseitigung bereits vorhandener durch QS induzierter und gesteuerter Biofilme von Escherichis coli bzw. Pseudomonas aeruginosa führen. Diese Biofilme bilden Diffusionsbarriere für Antibiotika und stellen geeignete Wachstumsmilieus für viele pathogene Mikroorganismen dar.[13] Savirin (S. aureus virulence inhibitor) kann das QS-System von grampositiven Staphylococcus aureus , die kleine sezernierte Oligopeptide und Zweikomponentensysteme verwenden, blockieren.[14]

Einige QQ vermittelnde Naturstoffe:

-Iberin ein Isothiocyanat aus Meerretich[15],[16]

-Ajoene in Knoblauch hemmt nachweislich QS-gesteuerten Virulenzfaktoren von Pseudomonas aeruginosa und Staphylococcus aureus über die Hemmung kleiner regulatorischer sRNA-Molekülen. [17]

-Curcumin in ''Curcuma longa'' verringert nachweislich die QS-abhängige bakterielle Biofilmbildung von Aeromonas hydrophila, deren Schwärmverhalten und in geringem Maße die proteolytische Aktivität.[18]

-Naringenin ein Flavonoid aus der Grapefruit[19]

-Das bromierte Pyrrol-Alkaloid Oroidin aus dem Schwamm ''Agelas oroides'' hemmt die QS- gesteuerte Biofilmbildung und das Wachstum von Pseudomonas aeruginosa.[20]

-Muskatnuss ( Myristica cinnamomea )-Malabaricone 5 • Muskatnuss ( M. cinnamomea )-Alabaricone 5 • Süßes Basilikum-Osmarinsäure 5 • Knoblauchdisulfide und -trisulfide 5 [21] • Nelkenextrakt-Eugenol 6 [22] • Nelkenextrakt-Hexan und Methanol 7 [23] • Piper nigrum , Piper betle und Gnetum gnemon – Hexan, Chloroform und Methanol 8 <red>Tan LY, Yin WF, Chan KG. Piper nigrum, Piper betle and Gnetum gnemon – Natural food sources with anti-quorum sensing properties. Sensors (Basel) 2013;13(3):3975–85. [PMC free article].</ref> • Kaffeeextrakt-Koffein 9 [24]

Hemmung des Signaltransports

Signalmoleküle können entweder frei durch die Bakterienmembran diffundieren, aktiv über Transportproteine oder Transportvesikel wie beispielweise bei P. aeruginosa aufgenommen oder abgegeben werden. Durch spezifische Antikörper können freie Signalmoleküle neutralisiert und abgefangen werden, so dass sie für die QS vermittelten-Reaktionen nicht mehr zur Verfügung stehen. Der spezifische Antikörper AP4-24H11 bindet die Signalmoleküle AIP-4 aus S. aureus. [25]

  1. ↑ Sudheer Yada, B. Kamalesh, Siddharth Sonwane, Indra Guptha, and R. K. Swetha: Quorum Sensing Inhibition, Relevance to Periodontics. In: Journal of International Oral Health, Band 7, Nummer 1, S. 67-69, Januar 2015, PMCID PMC4336667, PMID 25709373, (freier Volltext).
  2. ↑ Rakesh Sikdar und Mikael Elias: Quorum quenching enzymes and their effects on virulence, biofilm and microbiomes: a review of recent advances. In: Expert Review of Anti-infective Therapy, Band 18, Nummer 12, S. 1221-1233, Dezember 2020, doi:10.1080/14787210.2020.1794815, PMID 32749905, (freier Volltext).
  3. ↑ Christel Vollstedt und Wolfgang Streit: Sprachstörungen in der Welt der Mirkoben, Quorum Quenching. In: Biologie in unserer Zeit, Band 51, Nummer 2, 2021, doi:10.11576/biuz-4250, (freier Volltext).
  4. ↑ Kok-Gan Chan, Yi-Chia Liu and Chien-Yi. Chang: Inhibiting N-acyl-homoserine lactone synthesis and quenching Pseudomonas quinolone quorum sensing to attenuate virulence. In: Frontiers in Microbiology, Band 6, S. 1173, 19. Oktober 2015, doi:10.3389/fmicb.2015.01173, (freier Volltext).
  5. ↑ Yi-Hu Dong, Jin-Ling Xu, Xian-Zhen Li und Lian-Hui Zhang: AiiA, an enzyme that inactivates the acylhomoserine lactone quorum-sensing signal and attenuates the virulence of Erwinia carotovora. In: Proceedings of the National Academy of Sciences, Band 97, S. 3526–3531, doi:10.1073/pnas.97.7.3526.
  6. ↑ Yi-Han Lin 1, Jin-Ling Xu, Jiangyong Hu, Lian-Hui Wang, Say Leong Ong, Jared Renton Leadbetter und Lian-Hui Zhang: Acyl-homoserine lactone acylase from Ralstonia strain XJ12B represents a novel and potent class of quorum-quenching enzymes. In: Molecular Microbiology, Band 47, Artikel 3, S. 849–60, Februar 2003, doi:10.1046/j.1365-2958.2003.03351.x, (freier Volltext).
  7. ↑ Sudheer Yada, B. Kamalesh, Siddharth Sonwane, Indra Guptha, and R. K .Swetha: Quorum Sensing Inhibition, Relevance to Periodontics. In: Journal of International Oral Health, Band 7, Nummer 1, Januar 2015, S.&nbsp 67–69; PMCID: PMC4336667, PMID: 25709373.
  8. ↑ Christel Vollstedt und Wolfgang Streit.: Sprachstörungen in der Welt der Mirkoben, Quorum Quenching. In Biologie in unserer Zeit, Band 51, Nummer 2, 2021, doi:10.11576/biuz-4250, (freier Volltext).
  9. ↑ Chen F, Gao Y, Chen X, Yu Z, Li X. Quorum quenching enzymes and their application in degrading signal molecules to block quorum sensing-dependent infection. In: International Journal of Molecular Sciences , Band 14, Nummer 9, 2013, Seiten 17477-500, (freier Volltext).
  10. ↑ Christel Vollstedt und Wolfgang Streit.: Sprachstörungen in der Welt der Mirkoben, Quorum Quenching. In Biologie in unserer Zeit, Band 51, Nummer 2, 2021, doi:10.11576/biuz-4250, (freier Volltext).
  11. ↑ Andreia Bergamo Estrela und Wolf-Rainer AbrahamCombining biofilm-controlling compounds and antibiotics as a promising new way to control biofilm infections. In:Pharmaceuticals., Band 3, Nummer 5, Mai 2010, S. 1374–93, doi:10.3390/ph3051374, (freier Volltext).
  12. ↑ Sara Hernando-Amado, Manuel Alcalde-Rico, Teresa Gil-Gil, José R. Valverde und José L. Martínez1.:Naringenin Inhibition of the Pseudomonas aeruginosa Quorum Sensing Response Is Based on Its Time-Dependent Competition With N-(3-Oxo-dodecanoyl)-l-homoserine Lactone for LasR Binding. in:Front Mol Biosci., Band 7, Nummer 25, 2020, doi:10.3389/fmolb.2020.00025, (freier Volltext).
  13. ↑ Christel Vollstedt und Wolfgang Streit.:" Sprachstörungen in der Welt der Mirkoben, Quorum Quenching In:[[Biologie in unserer Zeit], Band 51, Nummer 2, 2021, doi:10.11576/biuz-4250, (freier Volltext).
  14. ↑ Christel Vollstedt und Wolfgang Streit.: "Sprachstörungen in der Welt der Mirkoben, Quorum Quenching In:[[Biologie in unserer Zeit], Band 51, Nummer 2, 2021, doi:10.11576/biuz-4250, (freier Volltext).
  15. ↑ Prof. Dr. Sigrun Chrubasik-Hausmann: Kapuzinerkresse plus Meerrettichwurzel.(freier Volltext), PDF, Vorlage:Www.uniklinik-freiburg.de/fileadmin/mediapool/08 institute/rechtsmedizin/pdf/Kapuzinerkresse Meerrettichwurzel.pdf.
  16. ↑ Tim Holm Jakobsen, Steinn Kristinn Bragason, Richard Kerry Phipps, Louise Dahl Christensen, Maria van Gennip, Morten Alhede, Mette Skindersoe, Thomas Ostenfeld Larsen, Niels Høiby, Thomas Bjarnsholtund Michael Givskov.Food as a Source for Quorum Sensing Inhibitors: Iberin from Horseradish Revealed as a Quorum Sensing Inhibitor of Pseudomonas aeruginosa. in:Applied and Environmental Microbiology, Januar 2012, doi:10.1128/AEM.05992-11, (freier Volltext).
  17. ↑ Tim H. Jakobsen, Anders N. Warming, Rebecca M. Vejborg, Joana A. Moscoso, Marc Stegger, Frederik Lorenzen, Morten Rybtke, Jens B. Andersen, Rico Petersen, Paal Skytt Andersen , Thomas E. Nielsen, Tim Tolker-Nielsen, Alain Filloux , Hanne Ingmer2 und Michael Givskov1. A broad range quorum sensing inhibitor working through sRNA inhibition. In:Scientific Reports, Band 7, Nummer 9857, August 2017, doi:10.1038/s41598-017-09886-8, (freier Volltext).
  18. ↑ Hadi Tanhay Mangoudehi, Hojjatolah Zamani, Seyyedeh Shirin Shahangian und Laleh Mirzanejad. Effect of curcumin on the expression of ahyI/R quorum sensing genes and some associated phenotypes in pathogenic Aeromonas hydrophila fish isolates., In:World J Microbiol Biotechnol,Band 36, Nummer 5, April 2020, doi:10.1007/s11274-020-02846-x.
  19. ↑ AB Esterela, WR. Abraham. Combining biofilm-controlling compounds and antibiotics as a promising new way to control biofilm infections. In: Pharmaceuticals., Band 3, Nummer 5 Mai 2010, S. 374–84, {{doi: 10.1021/acs.jnatprod.9b00863}}, (freier Volltext).
  20. ↑ Dimitri Kowalerchik, Ravindra Pal Singh, Pnina Schlesinger, Aseel Mahajni, Sigal Schefer, Micha Fridmann , Micha Illan und Schmuel Carmeli. Bromopyrrole Alkaloids of the Sponge Agelas oroides Collected Near the Israeli Mediterranean Coastline. In: Journal of Natural Products, Band 83, Nummer 2, Februar 2020, S. 374–84, doi:10.3390/ph3051374.
  21. ↑ Esterela AB, Abraham WR. Combining biofilm-controlling compounds and antibiotics as a promising new way to control biofilm infections. In: Pharmaceuticals. Band 3, 2013, S.1374–93. [PMC free article]
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  23. ↑ Krishnan T, Yin WF, Chan KG. Inhibition of quorum sensing-controlled virulence factor production in Pseudomonas aeruginosa PAO1 by ayurveda spice clove (Syzygium aromaticum) bud extract. Sensors (Basel) 2012;12(4):4016–30. [PMC free article].
  24. ↑ Norizan SN, Yin WF, Chan KG. Caffeine as a potential quorum sensing inhibitor. Sensors (Basel) 2013;13(4):5117–29. [PMC free article] .
  25. ↑ Christel Vollstedt und Wolfgang Streit.: Sprachstörungen in der Welt der Mirkoben, Quorum Quenching. In: Biologie in unserer Zeit, Band 51, Nummer 2, 2021, doi:10.11576/biuz-4250, (freier Volltext).
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