Quelltext der Seite Dopamin-β-Hydroxylase-Mangel

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Der '''Dopamin-β-Hydroxylase-Mangel''' (DBH-Mangel), auch als '''Noradrenalin-Mangel''' bezeichnet, ist eine sehr seltene [[Autosom|autosomal]]-[[rezessiv]] [[Erbkrankheit|vererbte]] [[Stoffwechselkrankheit|Stoffwechselerkrankung]]. Bei den betroffenen Patienten sind aufgrund eines Defektes im ''DBH''-[[Gen]] die [[Hormon]]e [[Adrenalin]] und [[Noradrenalin]] im [[Blutplasma]] nicht vorhanden, wohingegen der [[Dopamin]]-Spiegel deutlich erhöht ist.

[[Datei:Biosynthese Catecholamine.svg|miniatur|Das Enzym Dopamin-β-Hydroxylase katalysiert die Hydroxylierung von Dopamin zu Noradrenalin, welches mit Hilfe des Enzyms Phenylethanolamin-N-Methyltransferase zu Adrenalin [[Methylierung|methyliert]] wird.]]

== Prävalenz und Symptome ==
[[Datei:Autorecessive 01.png|miniatur|Autosomal-rezessiver Erbgang]]
Die genaue Prävalenz des Dopamin-β-Hydroxylase-Mangels ist nicht bekannt, liegt aber offensichtlich bei einem Wert kleiner als 1 : 1 Million. Die Erkrankung ist äußerst selten und es wurden bisher nur sehr wenige Patienten beschrieben.<ref name="PMID16722595">J. M. Senard und P. Rouet: [http://www.ojrd.com/content/1/1/7 ''Dopamine beta-hydroxylase deficiency.''] In: ''Orphanet J Rare Dis'' 1, 2006, 7 PMID 16722595 (Review, [[Open Access]] unter [http://creativecommons.org/licenses/by/2.0/ CC-by-2.0])</ref> Die Prävalenz der Erkrankung ist vermutlich deutlich höher, da die Erkrankung zu [[Fehlgeburt]]en führen kann. Im [[Modellorganismus|Tiermodell]] [[Hausmaus|Maus]] ist der Dopamin-β-Hydroxylase-Mangel häufig schon pränatal tödlich.<ref>S. A. Thomas: ''Noradrenaline is essential for mouse foetal development.'' In: ''[[Nature]]'' 374, 1995, S.&nbsp;643–646. PMID 7715704</ref><ref name="PMID16722595" />

[[Blutkreislauf|Kardiovaskuläre Störungen]] und eine schwere [[orthostatische Hypotonie]] sind die wesentlichen [[Symptom]]e bei Dopamin-β-Hydroxylase-Mangel und treten schon unmittelbar nach der [[Geburt]] auf. [[Hypotonie|Niedriger Blutdruck]], [[Muskelhypotonie]], [[Hypothermie]] und [[Hypoglykämie]] sind die in der Neugeborenenperiode auftretenden [[Komplikation]]en. Da sich der Blutdruck wechselnden körperlichen Belastungen nicht anpassen kann, vertragen die betroffenen Kinder keine aktive Bewegung oder körperliche Anstrengungen. Dieser Zustand verschlechtert sich mit zunehmendem Alter weiter. Im frühen Erwachsenenalter sind daher unter anderem schwere orthostatische Hypotension und [[Ptosis]] zu beobachten. Stehen über einen längeren Zeitraum ist für die Betroffenen nicht möglich. [[Synkope (Medizin)|Kreislaufkollapse]], die Sturzverletzungen zur Folge haben, sind häufig.<ref name="PMID16722595" />

== Genetik und Pathogenese ==
[[Datei:Dopamin ion.svg|140px|Dopamin]] + Ascorbat + O<sub>2</sub> → [[Datei:Noradrenalin ion.svg|140px|Noradrenalin]] + Dehydroascorbat + H<sub>2</sub>O

Das für das [[Enzym]] [[Dopamin-beta-Hydroxylase|Dopamin-β-Hydroxylase]] [[genetischer Code|kodierende]] ''DBH''-Gen befindet sich beim Menschen auf [[Chromosom 9 (Mensch)|Chromosom 9]] [[Genlocus]] q34.<ref>S. P. Craig u. a.: ''Localization of the human dopamine beta hydroxylase (DBH) gene to chromosome 9q34.'' In: ''Cytogenet Cell Genet'' 48, 1988, S.&nbsp;48–50. PMID 3180847</ref> Das ''DBH''-Gen ist ungefähr 23 kb lang und besteht aus 12 [[Exon]]s.<ref>K. Kobayashi, Y. Kurosawa, K. Fujita, T. Nagatsu: ''Human dopamine beta-hydroxylase gene: two mRNA types having different 3'-terminal regions are produced through alternative polyadenylation.'' In: ''Nucleic acids research.'' Band 17, Nummer 3, Februar 1989, S.&nbsp;1089–1102, PMID 2922261, {{PMC|331724}}.</ref> Mutationen im ''DBH''-Gen können bewirken, dass das [[Genprodukt]] – die Dopamin-β-Hydroxylase – in seiner Funktion eingeschränkt oder gar vollständig defekt ist. Das Enzym katalysiert die Oxidation von Dopamin zu Noradrenalin. Ist die [[Aktivität (Chemie)|Aktivität]] durch Mutationen im ''DBH''-Gen eingeschränkt, so wird kaum oder kein Noradrenalin und in der weiteren Abfolge kein Adrenalin aus Dopamin produziert. Auf der anderen Seite reichert sich der Ausgangsstoff Dopamin im Plasma an.

Die Mutationen im ''DBH''-Gen werden autosomal-rezessiv vererbt.<ref>C. H. Kim u. a.: ''Mutations in the dopamine β-hydroxylase gene are associated with human norepinephrine deficiency.'' In: ''Am J Med Genet'' 108, 2002, S.&nbsp;140–147. PMID 11857564</ref> Bisher wurden vor allem [[Punktmutation|Missense-Mutationen]] auf den Exons 1, 2 oder 6 festgestellt.<ref name="PMID16722595" />

== Diagnose ==
Dopamin-β-Hydroxylase ist bei etwa 4 % der Bevölkerung mit normalen Katecholamin-Konzentrationen nicht nachweisbar<ref>R. M. Weinshilboum, H. G. Schorott, F. A. Raymond, W. H. Weidman, L. R. Elveback: ''Inheritance of very low serum dopamine-beta-hydroxylase activity.'' In: ''[[American Journal of Human Genetics]].'' Band 27, Nummer 5, September 1975, S.&nbsp;573–585, PMID 1163533, {{PMC|1762832}}.</ref>, so dass die Bestimmung des Enzyms alleine keine sichere Diagnose darstellt. Der erhöhte Plasmaspiegel von Dopamin und die Abwesenheit von messbaren Mengen an Noradrenalin und Adrenalin im Blut der Patienten ermöglicht eine sichere Labordiagnose von Dopamin-β-Hydroxylase-Mangel.<ref>D. Robertson u. a.: [http://hyper.ahajournals.org/cgi/reprint/18/1/1 ''Dopamine β-hydroxylase deficiency. A genetic disorder of cardiovascular regulation.''] In: ''Hypertension'' 18, 1991, S.&nbsp;1–8. PMID 1677640</ref> Im [[Urin]] fehlen zudem die Stoffwechselprodukte von Noradrenalin.<ref name="PMID16722595" />

== Therapie ==
[[Datei:Droxidopa.svg|miniatur|Droxidopa, ein Prekursor für Noradrenalin]]
Der Dopamin-β-Hydroxylase-Mangel kann durch die Gabe von [[Droxidopa]] (<small>L</small>-threo-3,4-Dihyroxyphenylserin) behandelt werden.<ref>S. Braune und C. H. Lücking: [http://www.aerzteblatt.de/V4/archiv/artikel.asp?id=8866 ''Orthostatische Hypotonie: Pathophysiologie, Differentialdiagnose und Therapie.''] In: ''Dtsch Arztebl'' 94, 1997, S.&nbsp;A-3413/B-2877/C-2673</ref> Droxidopa ist ein Vorläufermolekül ([[Prodrug]]) von Noradrenalin.<ref>D. S. Goldstein: ''L-Dihydroxyphenylserine (L-DOPS): a norepinephrine prodrug.'' In: ''[[Cardiovasc Drug Rev]]'' 24, 2006, S.&nbsp;189–203. PMID 17214596 (Review)</ref><ref>C. J. Mathias: ''L-dihydroxyphenylserine (Droxidopa) in the treatment of orthostatic hypotension: the European experience.'' In: ''Clin Auton Res'' 18, 2008, S.&nbsp;25–29. PMID 18368304 (Review)</ref>

Im Tiermodell Maus mit abgeschaltetem ''Dhb''-Gen ([[Knockout-Maus]]) bewirkt die Gabe von Droxidopa, dass die Plasmakonzentration an Noradrenalin normale Werte annimmt und die Verhaltensstörungen der Mäuse verschwinden.<ref>S. A. Thomas u. a.: ''Restoration of norepinephrine and reversal of phenotypes in mice lacking dopamine β-hydroxylase.'' In: ''J Neurochem'' 70, 1998, S.&nbsp;2468–2476. PMID 9603211</ref> Beim erkrankten Menschen bewirkt die gleiche Substanz eine drastische Erhöhung des Blutdruckes und eine Linderung der posturalen Symptome.<ref>I. Biaggioni und D. Robertson: ''Endogenous restoration of noradrenaline by precursor therapy in dopamine-beta-hydroxylase deficiency.'' In: ''[[The Lancet]]'' 330, 1987, S.&nbsp;1170–1172. PMID 2890806</ref><ref name="PMID16722595" />

Der Wirkstoff wird üblicherweise zwei- oder dreimal täglich oral eingenommen und korrigiert die Gleichgewichtsstörungen.<ref name="PMID16722595" />

== Prognose ==
Über die Prognose der Erkrankung sind bisher nur sehr wenige Daten vorhanden. Die Gabe von Droxidopa ist eine sehr effektive Therapieform, um die wichtigsten Symptome des Dopamin-β-Hydroxylase-Mangel deutlich zu lindern.<ref name="PMID16722595" />

== Erstbeschreibung ==
Der Dopamin-β-Hydroxylase-Mangel wurde erstmals 1986 von einer Arbeitsgruppe um den Arzt [[David Robertson (Mediziner)|David Robertson]] an der [[Vanderbilt University]] in [[Nashville]] beschrieben.<ref>D. Robertson u. a.: ''Isolated failure of autonomic noradrenergic neurotransmission. Evidence for impaired β-hydroxylation of dopamine.'' In: ''[[NEJM]]'' 314, 1986, S.&nbsp;1494–1497. PMID 3010116</ref>

== Weiterführende Literatur ==
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* J. F. Cubells und C. P. Zabetian: ''Human genetics of plasma dopamine beta-hydroxylase activity: applications to research in psychiatry and neurology.'' In: ''Psychopharmacology (Berl)'' 174, 2004, S.&nbsp;463–476. PMID 15088079 (Review)
* H. J. Timmers u. a.: ''Congenital dopamine-beta-hydroxylase deficiency in humans.'' In: ''Ann N Y Acad Sci'' 1018, 2004, S.&nbsp;520–523. PMID 15240410 (Review)
* D. Robertson u. a.: ''Dopamine-b-hydroxylase deficiency and cardiovascular control.'' In: ''Hypertension Pathophysiology, Diagnosis and Management.'' Raven Press Ltd, New York, 1990, S.&nbsp;749–759.

== Weblinks ==
* {{OMIM|223360}}
* {{Orphanet|8743}}
* [http://ghr.nlm.nih.gov/condition=dopaminebetahydroxylasedeficiency Dopamine beta-hydroxylase deficiency] (englisch)
* [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene&part=dbh Dopamine beta-hydroxylase deficiency] (englisch)

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:Krankheitsbild in der Kinderheilkunde]]
[[Kategorie:Krankheitsbild in der Neurologie]]
[[Kategorie:Stoffwechselkrankheit]]
[[Kategorie:Erbkrankheit]]