Quelltext der Seite Dyskeratosis congenita

{{Infobox ICD
| 01-CODE = Q82.8
| 01-BEZEICHNUNG = Sonstige näher bezeichnete angeborene Fehlbildungen der Haut
}}

Die '''Dyskeratosis congenita''' (DC, DKC, '''Zinsser-Cole-Engman-Syndrom''') ist eine mehrere Organsysteme betreffende [[Erbkrankheit]], die sich typischerweise an [[Haut]] und [[Schleimhaut|Schleimhäuten]] mit den Symptomen abnorme [[Hautpigmentierung]], [[Nageldystrophie]] und [[Leukoplakie]] zeigt.

== Krankheitsbild ==
Die Dyskeratosis congenita ist [[klinisch]] und [[Genetik|genetisch]] sehr [[Heterogenität|heterogen]]. Die Symptome treten meist bereits im Kindesalter auf, das Alter bei Krankheitsbeginn schwankt aber stark. Weitere [[Anomalie (Medizin)|Anomalien]] wurden berichtet: [[Zahnanomalie]]n, Anomalien am [[Magen-Darm-Trakt]], am [[Urogenitalsystem]], [[vorzeitiges Ergrauen]], [[Hypotrichose]], [[Immundefekt]]e, [[Neurologie|neurologische]] Störungen, [[Ophthalmologie|ophthalmologische]] Störungen, [[Lunge]]<nowiki />nstörungen, [[Skelett]]<nowiki />störungen. [[Myelosuppression]], eine Neigung zur Entstehung von [[Malignom]]en und tödliche Komplikationen am [[Atmungssystem]] sind die Hauptursachen einer frühen [[Mortalität|Sterblichkeit]].

== Verbreitung ==
Die genaue [[Prävalenz]] der Dyskeratosis congenita ist unbekannt, sie wird auf etwa 1 auf 1&nbsp;Million geschätzt.

== Ursache ==
Die DC ist [[Genetik|genetisch]] sehr [[Heterogenität|heterogen]]. [[X-chromosomaler Erbgang|X-chromosomal-rezessive]], [[autosomal-dominant]]e und autosomal-[[rezessiv]]e Formen werden unterschieden.

Zwei bei Subtypen der DC mutierte [[Gen]]e (''[[DKC1]]'' und ''[[TERC]]'') [[Genetischer Code|kodieren]] für Teile des [[Telomerase]]-Komplexes. Als Hauptursache der DC wird eine gestörte Funktion der Telomerase angenommen. Die Identifizierung von DKC1-Mutationen bei Patienten mit [[Hoyeraal-Hreidarsson-Syndrom]] und von TERC-Mutationen bei einigen Patienten mit [[Aplastische Anämie|Aplastischer Anämie]] (AA) und [[Myelodysplasie]] führten zur Erweiterung des Spektrums von Störungen, die mit der DC im Zusammenhang stehen.

Weitere betroffene Gene sind ''[[TERT]]'' und ''[[TINF2]]'', die ebenfalls für [[Protein]]e des Telomerase-Komplexes kodieren. Störungen von ''TERC'', ''TERT'', ''DKC1'' und ''TINF2'' machen etwa die Hälfte aller Fälle von DC aus. Bei einem kleinen Anteil von Patienten wurden Störungen in anderen Genen identifiziert, die für Proteine des Telomerase-Komplexes kodieren (''[[CTC1]]'', ''[[NHP2]]'', ''[[NOP10]]'', ''[[RTEL1]]'', ''[[WRAP53]]'').<ref>[http://ghr.nlm.nih.gov/condition/dyskeratosis-congenita/show/Related+Gene%28s%29 Related Genes to dyskeratosis congenita] bei ''Genetics Home Reference'' (ghr.nlm.nih.gov); abgerufen am 8. April 2014.</ref> Bei vielen Patienten lässt sich in keinem dieser Gene eine Störung identifizieren, aber eine Beziehung zur Telomerase ist jeweils wahrscheinlich.

Die Gen- und Gen-Mutations-Datenbank [[Online Mendelian Inheritance in Man]] (OMIM) unterscheidet (Stand 2014) folgende Varianten:

{{Tabellenstile}}
{| class="wikitable mw-datatable sortable"
|-
! Abkürzung !! [[Erbgang (Biologie)|Erbgang]] !! Synonym(e) !! betroffenes Gen !! [[Genlocus]] !! Erstbeschreiber !! Link zu [[Online Mendelian Inheritance in Man|OMIM]]
|-
| DKCX || [[X-chromosomaler Erbgang|X-chromosomal]] || Zinsser-Cole-Engman-Syndrom || DKC1 || [[X-Chromosom|X]]<nowiki />q28 || Milgrom u.&nbsp;a. 1964<ref>H. Milgrom, H. L. Stoll, J. T. Crissey: ''Dyskeratosis Congenita. A Case With New Features''. In: ''[[Archives of Dermatology]]'', Band 89, März 1964, S.&nbsp;345–349, PMID 14096348.</ref> || {{OMIM|305000|kurz}}
|-
| DKCA1 || [[Autosomal-dominanter Erbgang|autosomal-dominant]] || Scoggins Type || TERC || [[Chromosom 3 (Mensch)|3]]<nowiki />q26.2 || Scoggins u.&nbsp;a. 1971<ref>R. B. Scoggins, K. J. Prescott, G. H. Asher, W. K. Blaylock, R. W. Bright: ''Dyskeratosis congenita with Fanconi-type anemia: investigations of immunologic and other defects.'' (Abstract) In: ''Clin. Res.'', 1971, 19, S. 409.</ref> || {{OMIM|127550|kurz}}
|-
| DKCA2 || autosomal-dominant || – || TERT || [[Chromosom 5 (Mensch)|5]]<nowiki />p15.33 || Armanios u.&nbsp;a. 2005<ref>M. Armanios, J. L. Chen, Y. P. Chang, R. A. Brodsky, A. Hawkins, C. A. Griffin, J. R. Eshleman, A. R. Cohen, A. Chakravarti, A. Hamosh, C. W. Greider: ''Haploinsufficiency of telomerase reverse transcriptase leads to anticipation in autosomal dominant dyskeratosis congenita.'' In: ''[[Proceedings of the National Academy of Sciences]]'', Band 102, Nummer 44, November 2005, S.&nbsp;15960–15964, [[doi:10.1073/pnas.0508124102]]. PMID 16247010. {{PMC|1276104}}.</ref> || {{OMIM|613989|kurz}}
|-
| DKCA3 || autosomal-dominant || – || TINF2 || [[Chromosom 14 (Mensch)|14]]<nowiki />q12 || Savage u.&nbsp;a. 2008<ref>S. A. Savage, N. Giri, G. M. Baerlocher, N. Orr, P. M. Lansdorp, B. P. Alter: ''TINF2, a component of the shelterin telomere protection complex, is mutated in dyskeratosis congenita.'' In: ''[[American Journal of Human Genetics]]'', Band 82, Nummer 2, Februar 2008, S.&nbsp;501–509, [[doi:10.1016/j.ajhg.2007.10.004]]. PMID 18252230. {{PMC|2427222}}.</ref> || {{OMIM|613990|kurz}}
|-
| DKCA4 || autosomal-dominant || – || RTEL1 || [[Chromosom 20 (Mensch)|20]]<nowiki />q13.33 || Ballew u.&nbsp;a. 2013<ref>B. J. Ballew, M. Yeager, K. Jacobs, N. Giri, J. Boland, L. Burdett, B. P. Alter, S. A. Savage: ''Germline mutations of regulator of telomere elongation helicase 1, RTEL1, in Dyskeratosis congenita.'' In: ''Human genetics'', Band 132, Nummer 4, April 2013, S.&nbsp;473–480, {{ISSN|1432-1203}}. [[doi:10.1007/s00439-013-1265-8]]. PMID 23329068. {{PMC|3600110}}.</ref> || {{OMIM|615190|kurz}}
|-
| DKCB1 || autosomal-[[rezessiv]] || – || NOLA3 || [[Chromosom 15 (Mensch)|15]]<nowiki />q14 || Sorrow u.&nbsp;a. 1963<ref>J. M. Sorrow, J. M. Hitch: ''Dyskeratosis Congenita. First Report Of Its Occurrence In A Female And A Review Of The Literature'', In: ''Archives of dermatology'', Band 88, September 1963, S.&nbsp;340–347, {{ISSN|0003-987X}}. PMID 14043629.</ref> || {{OMIM|224230|kurz}}
|-
| DKCB2 || autosomal-rezessiv || – || NOLA2 || [[Chromosom 5 (Mensch)|5]]<nowiki />q35.3 || Vulliamy u.&nbsp;a. 2008<ref>T. Vulliamy, R. Beswick, M. Kirwan, A. Marrone, M. Digweed, A. Walne, I. Dokal: ''Mutations in the telomerase component NHP2 cause the premature ageing syndrome dyskeratosis congenita.'' In: ''[[Proceedings of the National Academy of Sciences]].'' Band 105, Nummer 23, Juni 2008, S.&nbsp;8073–8078, [[doi:10.1073/pnas.0800042105]]. PMID 18523010. {{PMC|2430361}}.</ref> || {{OMIM|613987|kurz}}
|-
| DKCB3 || autosomal-rezessiv || – || WRAP53 || [[Chromosom 17 (Mensch)|17]]<nowiki />p13.3 || Zhong u.&nbsp;a. 2011<ref>F. Zhong, S. A. Savage, M. Shkreli, N. Giri, L. Jessop, T. Myers, R. Chen, B. P. Alter, S. E. Artandi: ''Disruption of telomerase trafficking by TCAB1 mutation causes dyskeratosis congenita.'' In: ''Genes & development'', Band 25, Nummer 1, Januar 2011, S.&nbsp;11–16, {{ISSN|1549-5477}}. [[doi:10.1101/gad.2006411]]. PMID 21205863. {{PMC|3012932}}.</ref> || {{OMIM|613988|kurz}}
|-
| DKCB4 || autosomal-rezessiv || – || TERT || [[Chromosom 5 (Mensch)|5]]<nowiki />p15.33 || Basel-Vanagaite u.&nbsp;a. 2008<ref>L. Basel-Vanagaite, I. Dokal, H. Tamary, A. Avigdor, B. Z. Garty, A. Volkov, T. Vulliamy: ''Expanding the clinical phenotype of autosomal dominant dyskeratosis congenita caused by TERT mutations.'' In: ''Haematologica'', Band 93, Nummer 6, Juni 2008, S.&nbsp;943–944, {{ISSN|1592-8721}}. [[doi:10.3324/haematol.12317]]. PMID 18460650.</ref> || {{OMIM|613989|kurz}}
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| DKCB5 || autosomal-rezessiv || – || RTEL1 || [[Chromosom 20 (Mensch)|20]]<nowiki />q13.33 || Lamm u.&nbsp;a. 2009<ref>N. Lamm, E. Ordan, R. Shponkin, C. Richler, M. Aker, Y. Tzfati: ''Diminished telomeric 3' overhangs are associated with telomere dysfunction in Hoyeraal-Hreidarsson syndrome.'' In: ''PloS one.'' Band 4, Nummer 5, 2009, S.&nbsp;e5666, {{ISSN|1932-6203}}. [[doi:10.1371/journal.pone.0005666]]. PMID 19461895. {{PMC|2680952}}.</ref> || {{OMIM|615190|kurz}}
|}

== Klinische Erscheinungen ==
Das klinische Bild der Dyskeratosis congenita kann sehr unterschiedlich ausfallen. Bei den geringsten Ausprägungsformen bestehen nur geringe äußerliche Auffälligkeiten bei normaler Funktion des [[Knochenmark]]s. Bei stärker betroffenen Individuen bestehen zahlreiche physische Veränderungen und möglicherweise schon im frühen Kindesalter bedrohliche Erscheinungen wie [[Knochenmarksdepression]], [[Krebs (Medizin)|Krebs]] oder [[Lungenfibrose]].

Drei Erscheinungen gelten als charakteristisch: schlecht wachsende und abnorm geformte [[Nagel (Anatomie)|Finger- und Zehennägel]] ([[Nageldystrophie]]), veränderte Färbung der Haut ([[Hautpigmentierung]]), insbesondere an Hals und Brustkorb, und weißliche Flecken der Mundschleimhaut ([[Leukoplakie]]).

Verschiedene Erscheinungen der DC können das Leben der Patienten bedrohen. Dazu gehören insbesondere Störungen der [[Knochenmark]]funktion wie [[Knochenmarksdepression]], [[Aplastische Anämie]], [[Myelodysplastisches Syndrom]] bis hin zur [[Leukämie]]. Auch andere Krebserkrankungen treten gehäuft auf, darunter [[Kopf-Hals-Karzinom]]e, [[Analkarzinom]]e und maligne Tumoren der [[Geschlechtsorgan]]e. Die Entwicklung einer [[Lungenfibrose]] gehört ebenfalls zu den potenziell tödlichen Komplikationen der DC.

Weitere Anomalien, die berichtet wurden, beinhalten [[Zahnanomalie]]n, Anomalien am [[Magen-Darm-Trakt]] (z.&nbsp;B. [[Leber]]<nowiki />erkrankungen), am [[Urogenitalsystem]] ([[Harnröhrenstriktur]] mit nachfolgenden [[Harnwegsinfekt]]en), [[vorzeitiges Ergrauen]] (''[[Canities praematura]]''), Haarverlust ([[Hypotrichose]]), [[Immundefekt]]e, [[Neurologie|neurologische]] Störungen, [[Ophthalmologie|ophthalmologische]] Störungen (Verengung oder Verschluss der [[Tränenwege]]), [[Lungenfehlbildung]]en, [[Skelett]]<nowiki />störungen ([[Osteoporose]], [[Femurkopfnekrose]], [[aseptische Knochennekrose]] des [[Oberarmknochen|Oberarmkopfes]]).

Die meisten Personen mit Dyskeratosis congenita haben eine normale [[Intelligenz]] und eine normale Entwicklung der motorischen Fähigkeiten wie Stehen oder Gehen. Bei schwer betroffenen Individuen können aber [[Entwicklungsretardierung]]en auftreten. Bei der schweren Form des [[Hoyeraal-Hreidaarsson-Syndrom]]s besteht ein ungewöhnlich kleines und unterentwickeltes [[Kleinhirn]] mit entsprechenden motorischen Difiziten. Die schwere Ausprägungsform des [[Revesz-Syndrom]]s beinhaltet Störungen der [[Netzhaut]] des Auges.

== Behandlung ==
Die Beziehungen zwischen Dyskeratosis congenita, Aplastischer Anämie und Telomerasedefekt lassen daran denken, dass DC- und AA-Patienten, bei denen eine konventionelle Therapie unwirksam ist, von einer Korrektur des Telomerasedefekts profitieren könnten. Eine [[Stammzelltransplantation]] mit wenig intensiver Begleittherapie ([[Konditionierung (HSZT)|Konditionierung]]) ist für Patienten mit Knochenmarkdepression möglicherweise die einzige Heilungsmöglichkeit.

== Vorbeugung ==
Wenn in einer Familie eine DKC1- oder TERC-Mutation identifiziert wurde, ist eine [[vorgeburtliche Diagnostik]] möglich.

== Weblinks ==
* {{Orphanet|477}}
* [http://ghr.nlm.nih.gov/condition/dyskeratosis-congenita ''Dyskeratosis congenita''.] ''Genetics Home Reference'' (ghr.nlm.nih.gov)

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:Genetische Störung]]
[[Kategorie:Seltene Krankheit]]