Quelltext der Seite Forkhead-Box-Protein A2

{{Infobox Protein
| Name            = Foxa2
| Bild            = 
| Bild_legende    = <!-- nach {{PDB|ABCD}} -->
| PDB             = <!-- {{PDB2|1YY1}}, {{PDB2|ABCD}} -->
| Groesse         = 463 bzw. 457 Aminosäuren
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| Taxon           = [[Chordatiere]]<ref>[http://eggnog.embl.de/cgi_bin/display_single_node.pl?node=meNOG07678&taskId=CKW6exeL42xB&sessionId=SC4zC6i7aPZi&UserId=Etzw6zefwyec&identifier=meNOG07678 Orthologe bei eggNOG]</ref>
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| Orthologe       = 
}}
Das '''Forkhead-Box-Protein A2 (Foxa2)''' (auch: '''Hepatozyten-nukleärer Faktor 3-beta''', '''HNF3b''') ist ein [[Transkriptionsfaktor]] in [[Chordatiere]]n. Der Transkriptionsfaktor Foxa2 bindet als [[Monomer#Biochemie|Monomer]] an DNA. Eine Rolle spielt Foxa2 unter anderem bei der [[Gastrulation]], bei der [[Fetus|fetalen]] Entwicklung des [[Gastrointestinaltrakt]]es, bei der [[Pankreas]]entwicklung und der Regulation der [[Insulin]]freisetzung. Foxa2 reguliert die [[Genexpression]] vieler [[Enzym]]e der [[Leber]]. Außerdem wurde in [[Schilddrüse]] und [[Prostata]] über eine Foxa2-Expression berichtet. Defekte von Foxa2 sind wahrscheinlich schon ''[[in utero]]'' letal: in der [[Online Mendelian Inheritance in Man|OMIM]]-Datenbank findet sich jedenfalls keine monogene Krankheit wegen eines angeborenen Foxa2-Defektes.<ref>{{OMIM|602888}}</ref><ref>{{cite journal |author=Besnard V, Wert SE, Hull WM, Whitsett JA |title=Immunohistochemical localization of Foxa1 and Foxa2 in mouse embryos and adult tissues |journal=Gene Expr. Patterns |volume=5 |issue=2 |pages=193–208 |year=2004 |month=December |pmid=15567715 |doi=10.1016/j.modgep.2004.08.006 |url=}}</ref>

Foxa2 gehört zu den [[Forkhead-Box-Proteine]]n. Die Expression von Foxa2 im [[Embryo]] wird von [[TEAD-Protein]]en reguliert, wie an [[Zebrafisch]]en festgestellt werden konnte. Im erwachsenen Organismus hemmt Insulin die Foxa2-Funktion durch direkte [[Phosphorylierung]]. Die Phosphorylierung von Foxa2 an der Aminosäure Serin-283 durch die [[Proteinkinase]] DNA-PK andererseits ist essenziell für seine Funktion. Foxa2 interagiert außerdem direkt mit dem [[Androgenrezeptor]].<ref>{{cite journal |author=Sawada A, Nishizaki Y, Sato H, ''et al.'' |title=Tead proteins activate the Foxa2 enhancer in the node in cooperation with a second factor |journal=Development |volume=132 |issue=21 |pages=4719–29 |year=2005 |month=November |pmid=16207754 |doi=10.1242/dev.02059 |url=http://dev.biologists.org/cgi/content/full/132/21/4719}}</ref><ref>{{cite journal |author=Howell JJ, Stoffel M |title=Nuclear export-independent inhibition of Foxa2 by insulin |journal=[[J. Biol. Chem.]] |volume=284 |issue=37 |pages=24816–24 |year=2009 |month=September |pmid=19589781 |doi=10.1074/jbc.M109.042135 |url=}}</ref><ref>{{cite journal |author=Nock A, Ascano JM, Jones T, ''et al.'' |title=Identification of DNA-dependent protein kinase as a cofactor for the forkhead transcription factor FoxA2 |journal=J. Biol. Chem. |volume=284 |issue=30 |pages=19915–26 |year=2009 |month=July |pmid=19478084 |doi=10.1074/jbc.M109.016295 |url=}}</ref><ref>{{cite journal |author=Yu X, Gupta A, Wang Y, ''et al.'' |title=Foxa1 and Foxa2 interact with the androgen receptor to regulate prostate and epididymal genes differentially |journal=Ann. N. Y. Acad. Sci. |volume=1061 |issue= |pages=77–93 |year=2005 |month=December |pmid=16467259 |doi=10.1196/annals.1336.009 |url=}}</ref>

== Struktur und Genetik ==

Das ''FOXA2''-Gen des Menschen liegt auf [[Chromosom 20 (Mensch)|Chromosom 20]], [[Genlocus]] p11. Es gibt zwei Transkriptionsvarianten<ref name="foxa2seqview">[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/sviewer/?id=NT_011387.8&v=22501641..22506100 'FOXA2' Transkriptionsvarianten]</ref>. Die längere Variante (var 2) enthält ein nichttranslatiertes [[Exon]] 1 und die translatierten Exone 2 und 3, während die kürzere Variante (var 1) aus zwei Exonen hervorgeht, von denen beide teilweise translatiert werden.

Aus var 1-RNA wird ein 463 Aminosäuren langes Protein translatiert, das Protein aus var 2 hat 457 Aminosäuren.

== Foxa2 und alternatives Splicen ==

Calcitonin (Calc) und Calcitonin-Gen-related Peptide (CGRP) sind alternative Splice-Produkte des gleichen Gens und gelten als Beispiel für alternatives Splicen. Das Gen hat sechs Exone. In Neuronen wird die CGRP-mRNA generiert aus den Exonen 1, 2, 3, 5 und 6. In Schilddrüsen-C-Zellen dagegen wird dagegen die Calc-mRNA generiert aus den Exonen 1, 2, 3 und 4. Zhou und Baranika habe vor kurzem gezeigt, dass Foxa2 (und Fox-1) durch Bindung an ein UGCAUG-RNA-Stück in der Nähe der 3’-Splicing-Stelle das Processing in Richtung CGRP verschieben.<ref>{{cite journal |author=Zhou HL, Baraniak AP, Lou H |title=Role for Fox-1/Fox-2 in mediating the neuronal pathway of calcitonin/calcitonin gene-related peptide alternative RNA processing |journal=Mol. Cell. Biol. |volume=27 |issue=3 |pages=830–41 |year=2007 |month=February |pmid=17101796 |pmc=1800674 |doi=10.1128/MCB.01015-06 }}</ref>

== Stammesgeschichte von Foxa2 und anderen Forkhead-Box-Proteinen ==
[[Datei:FOXA2-phylo.svg|mini|500px|[[Phylogenetischer Baum]] mit den wahrscheinlichen Abstammungsverhältnissen mancher Forkhead-Box-Proteine. FOXA2 sind grün markiert]]
Das nächste mit Foxa2 verwandte Protein ist das Foxa1 der Wirbeltiere. Der Zeitpunkt der [[Genverdopplung]] liegt vor oder bei der Entstehung der [[Wirbeltiere]]. Genauere Aussagen sind auch von der funktionellen Beschreibung der Proteine in stammesgeschichtlich älteren Lebewesen abhängig. Ein direkt orthologes Gen von ''FOXA2'' in den Modell-Chordaten ''Branchiostoma'' und ''Ciona'' scheint es jedenfalls nicht zu geben. Die als Foxa2 beschriebenen Proteine im Wurm ''Hydroides elegans'' und im [[Lanzettfischchen]] (''Branchiostoma floridae'') sind weitläufigere Verwandte als Foxa4 (siehe Abbildung).

== Funktion des Transkriptionsfaktors Foxa2 ==
=== Gastrulation ===

Mangold und Spemann haben schon 1924 den [[Spemann-Organisator]] für Amphibien beschrieben. Diese Struktur, die für die Musterbildung bei der Fötalentwicklung von [[Chordatiere]]n unverzichtbar ist, wird durch das Foxa2-Protein mitgeprägt. Die Expression von Foxa2 im Organisator hängt ab FoxH1/Smad. Eine gegenseitige Abhängigkeit existiert zwischen der Foxa2- und der Brachyury/T-Expression. Von Foxa2 hängen weitere Transkriptionsfaktoren ab wie Noto, Shh, Foxa1, Foxd4, MLF1, Pim1, Smoc1, wie Templin und Kollegen 2008 publiziert haben.<ref>{{cite journal |author=Tamplin OJ, Kinzel D, Cox BJ, Bell CE, [[Janet Rossant|Rossant J]], Lickert H |title=Microarray analysis of Foxa2 mutant mouse embryos reveals novel gene expression and inductive roles for the gastrula organizer and its derivatives |journal=BMC Genomics |volume=9 |issue= |pages=511 |year=2008 |pmid=18973680 |pmc=2605479 |doi=10.1186/1471-2164-9-511 |url=http://www.biomedcentral.com/1471-2164/9/511}}</ref><ref>{{cite journal |author=Kimura-Yoshida C, Tian E, Nakano H, ''et al.'' |title=Crucial roles of Foxa2 in mouse anterior-posterior axis polarization via regulation of anterior visceral endoderm-specific genes |journal=[[Proc. Natl. Acad. Sci. USA]] |volume=104 |issue=14 |pages=5919–24 |year=2007 |month=April |pmid=17389379 |pmc=1851592 |doi=10.1073/pnas.0607779104 |url=http://www.pnas.org/content/104/14/5919.full}}</ref><ref>{{cite journal |author=Burtscher I, Lickert H |title=Foxa2 regulates polarity and epithelialization in the endoderm germ layer of the mouse embryo |journal=Development |volume=136 |issue=6 |pages=1029–38 |year=2009 |month=March |pmid=19234065 |doi=10.1242/dev.028415}}</ref>

=== Entwicklung dopaminerger Neuronen ===

Der Verlust dopaminerger Neuronen im Mittelhirn gilt als ursächlich für die Parkinson-Krankheit. Foxa2 ist sowohl an der Entwicklung dieser Neuronen beteiligt als auch wahrscheinlich an deren frühzeitiger Degeneration. Ausgehend vom Organisator wird durch Kontrolle von Foxa2 die erste Anlage des zentralen Nervensystems angelegt, das [[Neuralrohr]]. Foxa2-Expression bestimmt die sogenannte ''floor plate'' des Neuralrohrs. Von hier entwickeln sich aus Foxa2-positiven Zellen dopaminerge Neuronen.<ref name="PLoS_kittappa">{{cite journal |author=Kittappa R, Chang WW, Awatramani RB, McKay RD |title=The foxa2 gene controls the birth and spontaneous degeneration of dopamine neurons in old age |journal=[[PLoS Biol]]. |volume=5 |issue=12 |pages=e325 |year=2007 |month=December |pmid=18076286 |pmc=2121110 |doi=10.1371/journal.pbio.0050325 |url=http://biology.plosjournals.org/perlserv/?request=get-document&doi=10.1371/journal.pbio.0050325}}</ref><ref>{{cite journal |author=Arenas E |title=Foxa2: the rise and fall of dopamine neurons |journal=Cell Stem Cell |volume=2 |issue=2 |pages=110–2 |year=2008 |month=February |pmid=18371430 |doi=10.1016/j.stem.2008.01.012 |url=}}</ref><ref>{{cite journal |author=Lin W, Metzakopian E, Mavromatakis YE, ''et al.'' |title=Foxa1 and Foxa2 function both upstream of and cooperatively with Lmx1a and Lmx1b in a feedforward loop promoting mesodiencephalic dopaminergic neuron development |journal=Dev. Biol. |volume=333 |issue=2 |pages=386–96 |year=2009 |month=September |pmid=19607821 |doi=10.1016/j.ydbio.2009.07.006 |url=}}</ref>

Verlust beider Foxa2-Allele führt ''in utero'' zu Letalität. Mäuse, die nur ein Foxa2-Allel tragen, entwickeln als erwachsene Tiere Ausfallerscheinungen des Bewegungsapparates. Bei Tieren, die diese Ausfälle zeigten, war gleichzeitig ein Verlust dopaminerger Neuronen in der [[Substantia nigra]] festzustellen; dieses Bild entspricht der [[Parkinson-Krankheit]] des Menschen.<ref name="PLoS_kittappa" />

=== Entwicklung der Leber ===

Die Entwicklung der Leber innerhalb der Fötalentwicklung läuft in zwei Stufen ab: Zuerst werden innerhalb des Vorderdarm-Endothels Zellen befähigt, auf Organ-spezifische Signale zu reagieren, danach erfolgt die Expression Leber-spezifischer Gene. Beim ersten Schritt sind sowohl Foxa1 als auch Foxa2 gemeinsam beteiligt. Ohne die Expression beider Gene kann sich keine Leber entwickeln, da offensichtlich keine Reaktion auf weitere notwendige Stimulatoren wie z.&nbsp;B. [[Fibroblast Growth Factor|Fibroblasten-Wachstumsfaktor]] erfolgen kann. Mäuse-Föten, die defekte Foxa1- und Foxa2-Gene besitzen, entwickeln sich bis zu Tag 8,5 in gleicher Weise wie Kontroll-Föten. Danach bleibt die Entwicklung zurück und die Föten sterben vor der Geburt ab.

Die wichtigste Veränderung gegenüber Normaltieren betrifft das Ausbleiben der Leberanlage, das Fehlen von Hepatoblasten. Tiere, bei denen entweder das Foxa1-Gen oder das Foxa2-Gen defekt waren, konnten dagegen die Leberanlage entwickeln. Andere Gene, bei denen Defekte ebenfalls die Leberentwicklung stören, wirken erst, nachdem die Leber angelegt ist: Hex, HNF4alpha, HNF1beta oder HNF6.<ref name="Nature_Lee">{{cite journal |author=Lee CS, Friedman JR, Fulmer JT, Kaestner KH |title=The initiation of liver development is dependent on Foxa transcription factors |journal=[[Nature]] |volume=435 |issue=7044 |pages=944–7 |year=2005 |month=June |pmid=15959514 |doi=10.1038/nature03649}}</ref>

Auch die spätere Entwicklung der Gallengänge hängt von der gemeinsamen Expression von Foxa1 und Foxa2 ab: Werden beide Gene nach der Entwicklung der Leberanlage ausgeschaltet, entwickelt sich in der fötalen Leber ein vergrößerter Gallengang-Aufbau: Wegen Foxa1/a2-Unterdrückung wird verstärkt  [[Interleukin-6]] (IL-6) gebildet, das das Wachstum der Cholangiozyten fördert. Bei Abwesenheit von Foxa1/a2 kann der [[Cortisol#Physiologische Wirkung|Glukokortikoid-Rezeptor]] (ein Kernrezeptor und Transkriptionsfaktor) nicht an den IL-6-Genpromotor binden und die IL-6 Expression unterdrücken.<ref name="JClinInvest_Li">{{cite journal |author=Li Z, White P, Tuteja G, Rubins N, Sackett S, Kaestner KH |title=Foxa1 and Foxa2 regulate bile duct development in mice |journal=J. Clin. Invest. |volume=119 |issue=6 |pages=1537–45 |year=2009 |month=June |pmid=19436110 |pmc=2689124 |doi=10.1172/JCI38201 |url=}}</ref>

=== Entwicklung des Pankreas und Regulation der Insulin-Freisetzung ===
Das Pankreas entwickelt sich ausgehend von fötalem Endoderm unter der Kontrolle des <u>P</u>ankreatischen und <u>d</u>uodenalem [[Homeobox|Homeobo<u>x</u>]]-Proteins Pdx1.<ref>{{cite journal |author=Levon N, Yanuka O, Benvenisty N |title=The effect of overexpression of PDX1 and FOXA2 on the differentiation of human embryonic stem cells into pancreatic cells |journal=[[Stem Cells]] |volume=24 |pages=1923–1930 |doi=10.1634/stemcells.2005-0397 }}</ref>
Das Pdx1-Protein wiederum steht unter der gemeinsamen Kontrolle der Foxa1- und Foxa2-Proteine. Mit Hilfe von gentechnisch veränderten Mäusen, bei denen die Foxa1- und Foxa2-Bildung nur in pankreatischen Zellen unterdrückt war, wurde gezeigt, dass in betroffenen Tieren eine Pankreas-Bildung fast vollständig unterdrückt werden konnte. Die Neugeborenen starben innerhalb von zwei Tagen nach der Geburt.<ref>{{cite journal |author=Gao N, LeLay J, Vatamaniuk MZ, ''et al.'' |title=Dynamic regulation of ''Pdx1'' enhancers by Foxa1 and foxa2 is essential for pancreas development |journal=Genes Developm. |volume=22 |issue= 24 |pages=3435–3448 |year=2008 |pmid=19141476 |doi=10.1101/gad.1752608 |url=http://genesdev.cshlp.org/content/22/24/3435.full.pdf+html |format=PDF}}</ref>

Die spätere Entwicklung von Insulin-bildenden [[Inselzellen]] hängt auch von der Expression des [[MafA]]-[[Transkriptionsfaktor]] ab. Dieser wiederum wird durch Foxa2, Nkx2.2 und Pdx1 aktiviert.<ref>{{cite journal |author=Raum JC, Gerrish K, Artner I, ''et al.'' |title=FoxA2, Nkx2.2, and PDX-1 regulate islet beta-cell-specific mafA expression through conserved sequences located between base pairs -8118 and -7750 upstream from the transcription start site |journal=Mol. Cell. Biol. |volume=26 |issue=15 |pages=5735–43 |year=2006 |month=August |pmid=16847327 |pmc=1592775 |doi=10.1128/MCB.00249-06}}</ref>

In reifen [[Pankreas]]-[[Inselzellen]] exprimieren sowohl die [[Glukagon]]-bildenden Alpha-Zellen, die [[Insulin]]-bildenden Beta-Zellen und die [[Somatostatin]]-bildenden Delta-Zellen Foxa2. Gezielte Inaktivation von Foxa2 ausschließlich in Beta-Zellen reduzierte die Bildung zahlreicher Proteine, darunter ATP-abhängige [[Kaliumkanal|Kaliumkanäle]], HADHSC, [[Dopa]]-Decarboxylase und andere, die Pdx1-Expression bleibt Foxa2-abhängig. Messbar ist vor allem eine verstärkte Insulin-Sekretion, die auf einer fehlerhaft erhöhten Rate an basaler Verschmelzung sekretorischer Insulin-haltiger Granula mit der [[Plasmamembran]] und damit der Ausschüttung von Insulin beruht.<ref>{{cite journal |author=Gao N, White P, Doliba N, Golson ML, Matschinsky FM, Kaestner KH |title=Foxa2 controls vesicle docking and insulin secretion in mature Beta cells |journal=[[Cell Metab.]] |volume=6 |issue=4 |pages=267–79 |year=2007 |month=October |pmid=17908556 |doi=10.1016/j.cmet.2007.08.015 |url=http://www.cell.com/immunity/abstract/S0092-8674(00)80546-2}}</ref>

Foxa2 wiederum kann in der Leber durch Insulin inhibiert werden. Dabei sind zwei unabhängige Mechanismen wirksam: Zum einen wird Foxa2 unter Insulin-Einfluss aus dem Zellkern ausgeschleust und kann daher nicht mehr als Transkriptions-Faktor wirken. Zum anderen wird durch Phosphorylierung am Threonin-156 die Foxa2-Aktivität inhibiert.<ref>{{cite journal |author=Howell JJ, Stoffel M |title=Nuclear export-independent inhibition of Foxa2 by insulin |journal=J. Biol. Chem. |volume=284 |issue=37 |pages=24816–24 |year=2009 |month=September |pmid=19589781 |doi=10.1074/jbc.M109.042135 |url=}}</ref>

=== Regulation der Nahrungsaufnahme ===

[[Orexin]] und [[Melanin-konzentrierendes Hormon]] (MCH) sind zwei [[Neuropeptid]]e der [[Nahrungsaufnahme]]. Die [[Zellkern]]e der Nervenzellen, die Orexin oder MCH bilden, finden sich im lateralen [[Hypothalamus]] und in der Zone incerta.  Die Bildung der RNA für beide Hormone wird durch Foxa2 aktiviert. Unter [[Insulin]]einfluss wird in diesen Nervenzellen wie in Leberzellen Foxa2 aus dem Kern exportiert, so dass die Orexin- und MCH-Bildung unterdrückt wird. Dabei bleibt die Foxa2-Expression erhalten, nur die Anwesenheit von Foxa2 im Zellkern wird unterbunden.<ref>{{cite journal |author=Silva JP, von Meyenn F, Howell J, Thorens B, Wolfrum C, Stoffel M |title=Regulation of adaptive behaviour during fasting by hypothalamic Foxa2 |journal=Nature |volume=462 |issue=7273 |pages=646–50 |year=2009 |month=December |pmid=19956259 |doi=10.1038/nature08589 |url=}}</ref>

=== Regulation der Leberenzymexpression im Erwachsenen ===
Die konzertierte Aktion zwischen Foxa2 und dem Transkriptions-Coaktivator PGC-1β ist verantwortlich für das Hochfahren der [[beta-Oxidation]] von [[Fettsäuren]] und die Triglycerid-assoziierte Sekretion von [[Very Low Density Lipoprotein|VLDL]] aus der Leber.<ref>{{cite journal |author=Wolfrum C, Stoffel M |title=Coactivation of Foxa2 through Pgc-1beta promotes liver fatty acid oxidation and triglyceride/VLDL secretion |journal=Cell Metab. |volume=3 |issue=2 |pages=99–110 |year=2006 |month=February |pmid=16459311 |doi=10.1016/j.cmet.2006.01.001 |url=http://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(05)00201-9}}</ref>

Die Expression des [[Organo-Anion-Transporter]]s [[LST-2]] in [[Hepatozyt]]en wird unter anderem von Foxa2 reguliert.<ref>{{cite journal |author=Ohtsuka H, Abe T, Onogawa T, ''et al.'' |title=Farnesoid X receptor, hepatocyte nuclear factors 1alpha and 3beta are essential for transcriptional activation of the liver-specific organic anion transporter-2 gene |journal=J. Gastroenterol. |volume=41 |issue=4 |pages=369–77 |year=2006 |month=April |pmid=16741617 |doi=10.1007/s00535-006-1784-3 |url=}}</ref>

Die balancierte Synthese und der Transport von [[Gallensäuren]] aus der Leber ist auf Foxa2 angewiesen. Fehlte das Protein in der Leber von Mäusen, erhöhte sich der Serumspiegel der Gallensäuren—eine milde [[Cholestase]] stellte sich ein, die sich bei Zufuhr von [[Cholin]] verstärkte. Auf ihren Foxa2-Gehalt untersuchte Nieren von Menschen, die unter [[Primär sklerosierende Cholangitis|PSC]] oder unter [[Gallengangatresie]] litten, wiesen entsprechenden Mangel auf. Ursache war eine unzureichende Expression der Gallensalz-Membrantransporter Mpr2/3/4, die offensichtlich von Foxa2 reguliert wird. Die fehlende Regulation weiterer Gene im Gallensäurenstoffwechsel ist ein Faktor des so genannten ''ER-Stress'', eines Symptoms der Cholestase.<ref>{{cite journal |author=Bochkis IM, Rubins NE, White P, Furth EE, Friedman JR, Kaestner KH |title=Hepatocyte-specific ablation of Foxa2 alters bile acid homeostasis and results in endoplasmic reticulum stress |journal=[[Nat. Med.]] |volume=14 |issue=8 |pages=828–36 |year=2008 |month=August |pmid=18660816 |doi=10.1038/nm.1853 |url=}}</ref><ref>{{cite journal |author=Bochkis IM, Schug J, Rubins NE, Chopra AR, O'Malley BW, Kaestner KH |title=Foxa2-dependent hepatic gene regulatory networks depend on physiological state |journal=Physiol. Genomics |volume=38 |issue=2 |pages=186–95 |year=2009 |month=July |pmid=19417011 |doi=10.1152/physiolgenomics.90376.2008 |url=}}</ref>

=== Regulation der Aquaporin-3-Expression ===
Die Produktion von [[Aquaporin]]-3, ein [[Glycerin]]-[[Transportprotein]] im [[Darm]] und den [[Niere]]n, wird unter anderem durch Foxa2 aktiviert und folglich bei Insulinausschüttung unterdrückt. Im Zusammenhang mit der durch Foxa2 aktivierten beta-Oxidation und der Durchlässigkeit für Glycerin kann daraus auf eine Teilnahme von Aquaporin-3 am Zucker- und Lipidstoffwechsel geschlossen werden.<ref>{{cite journal |author=Higuchi S, Kubota M, Iguchi K, Usui S, Kiho T, Hirano K |title=Transcriptional regulation of aquaporin 3 by insulin |journal=J. Cell. Biochem. |volume=102 |issue=4 |pages=1051–8 |year=2007 |month=November |pmid=17471492 |doi=10.1002/jcb.21350 |url=}}</ref>

== FOXA2 und Krankheiten des Menschen ==

=== Metabolismustypen und Diabetes 2 ===
In einer indischen Studie mit 1,656 Teilnehmern wurden Assoziationen zwischen FoxA2-[[Polymorphismus|Polymorphismen]] und mehreren Eigenschaften wie [[Blutzucker]]wert im Fastenzustand, [[C-Peptid]] und [[Diabetes Typ II|Diabetes-Typ-II]]-Risiko festgestellt: Träger des (TCC)<sub>n</sub>-A5-Polymorphismus hatten erhöhtes Diabetesrisiko, erhöhten Fastenzucker, sowie erniedrigte [[Insulin]]- und C-Peptid-Werte während des Fastens. Träger von GG am rs1055080-[[Genlocus]] dagegen hatten bei Normalgewicht verringertes Diabetesrisiko.<ref>{{cite journal |author=Tabassum R, Chavali S, Dwivedi OP, Tandon N, Bharadwaj D |title=Genetic variants of FOXA2: risk of type 2 diabetes and effect on metabolic traits in North Indians |journal=J. Hum. Genet. |volume=53 |issue=11–12 |pages=957–65 |year=2008 |pmid=18797817 |doi=10.1007/s10038-008-0335-6 |url=}}</ref>

In diabetischen Ratten ist eine durch Insulingabe erhöhte Freisetzung von Foxa2 mit einem Anstieg der [[GLUT-2]]-Expression assoziiert.<ref>{{cite journal |author=Freitas HS, Schaan BD, David-Silva A, ''et al.'' |title=SLC2A2 gene expression in kidney of diabetic rats is regulated by HNF-1alpha and HNF-3beta |journal=Mol. Cell. Endocrinol. |volume=305 |issue=1–2 |pages=63–70 |year=2009 |month=June |pmid=19433262 |doi=10.1016/j.mce.2009.02.014 |url=}}</ref>

=== Überexpression in Krebs und Metastasen ===
Die von Foxa2 regulierten Enzyme sind möglicherweise für die Progression von [[Prostatakrebs]] zum Stadium der Androgenunabhängigkeit verantwortlich. Metastasen kolorectaler Karzinome in der Leber überexprimieren Foxa2, was mit Überexpression von HNF6 einhergeht. Im Gegensatz dazu war die Produktion von Foxa2 in Schilddrüsenkrebs-Zellen gegenüber dem Normalzustand unterdrückt.<ref>{{cite journal |author=Mirosevich J, Gao N, Gupta A, Shappell SB, Jove R, Matusik RJ |title=Expression and role of Foxa proteins in prostate cancer |journal=Prostate |volume=66 |issue=10 |pages=1013–28 |year=2006 |month=July |pmid=16001449 |doi=10.1002/pros.20299 |url=}}</ref><ref>{{cite journal |author=Lehner F, Kulik U, Klempnauer J, Borlak J |title=The hepatocyte nuclear factor 6 (HNF6) and FOXA2 are key regulators in colorectal liver metastases |journal=[[FASEB J]]. |volume=21 |issue=7 |pages=1445–62 |year=2007 |month=May |pmid=17283222 |doi=10.1096/fj.06-6575com |url=http://www.fasebj.org/cgi/content/full/21/7/1445}}</ref><ref>{{cite journal |author=Akagi T, Luong QT, Gui D, ''et al.'' |title=Induction of sodium iodide symporter gene and molecular characterisation of HNF3 beta/FoxA2, TTF-1 and C/EBP beta in thyroid carcinoma cells |journal=Br. J. Cancer |volume=99 |issue=5 |pages=781–8 |year=2008 |month=September |pmid=18682709 |pmc=2528161 |doi=10.1038/sj.bjc.6604544 |url=}}</ref>

=== Vermutete Rolle bei Sepsis ===

In Tiermodellen haben Berg und Kollegen 2006 nachgewiesen, dass der Gehalt an der [[Serinprotease]] [[Protein C]] einen frühen prognostischen Parameter darstellt, anhand dessen der Ausgang eines septischen Geschehens vorhergesagt werden kann: Je niedriger der Gehalt an Protein&nbsp;C, umso wahrscheinlicher ein fataler Ausgang. In der gleichen Publikation stellen die Autoren fest, dass verringerte Foxa2-Expression als Auslöser der Protein-C-Reduktion angesehen werden kann. Damit kommt der Herabregulierung von Foxa2 im Verlauf einer Infektion, die in eine Sepsis mit fatalen Folgen übergehen kann, eine wichtige Rolle zu.<ref>{{cite journal |author=Berg DT, Gerlitz.&nbsp;B. Sharma GR, ''et al.'' |title=FoxA2 involvement in suppression of protein C, an outcome predictor in experimental sepsis |journal=Clin. Vaccine Immunol. |volume=13 |issue=3 |pages=426–32 |year=2006 |month=March |pmid=16522789 |pmc=1391958 |doi=10.1128/CVI.13.3.426-432.2006 |url=}}</ref>

=== Schleimsekretion bei Asthma ===
In Mäusen, die unter [[Atemtrakt]]-[[Allergie]]n litten, war die Expression von FoxA2 mit der Schleimproduktion assoziiert. Eine Erhöhung der FoxA2-Expression in [[transgen]]en Mäusen führte zu einer Verringerung der Sekretion von [[Mucus]]. Bei   einer Untersuchung von zehn Personen, von denen fünf an [[Asthma]] litten, konnte bei allen Asthmakranken eine Verringerung der FoxA2-Expression festgestellt werden.<ref>{{cite journal |author=Park SW, Verhaeghe C, Nguyenvu LT, ''et al.'' |title=Distinct roles of FOXA2 and FOXA3 in allergic airway disease and asthma |journal=Am. J. Respir. Crit. Care Med. |volume=180 |issue=7 |pages=603–10 |year=2009 |month=October |pmid=19628779 |doi=10.1164/rccm.200811-1768OC |url=}}</ref>

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:Transkriptionsfaktor]]
[[Kategorie:Embryologie]]
[[Kategorie:Neurodegenerative Erkrankung]]
[[Kategorie:Diabetologie]]
[[Kategorie:Codiert auf Chromosom 20 (Mensch)]]