Quelltext der Seite Hirudin

{{Infobox Protein
| Name            = Hirudin-1 (''Hirudo medicinalis'')
| Bild            = Hirudin in complex with thrombin.png
| Bild_legende    = Modell von Hirudin (Stäbchen) im Komplex mit [[Thrombin]] (Bänder) nach {{PDB|4HTC}}
| PDB             = s. UniProt
| Groesse         = 65 Aminosäuren
| Kofaktor        = 
| Precursor       = 
| Struktur        = 
| Isoformen       = 
| HGNCid          = 
| Symbol          = 
| AltSymbols      = 
| OMIM            = 
| UniProt         = P01050
| MGIid           = 
| CAS             = 
| CASergänzend    = 
| Inhibitor_fam   = I14.001
| ATC-Code        = {{ATC|B01|AE01}}, {{ATC|B01|AE02}}
| DrugBank        = DB00001
| Wirkstoffklasse = [[Fibrinolytikum]]
| EC-Nummer       = 
| Kategorie       = 
| Peptidase_fam   = 
| Reaktionsart    = 
| Substrat        = 
| Produkte        = 
| Homolog_db      = 
| Homolog_fam     = 
| Taxon           = ''[[Hirudo medicinalis]]''
| Taxon_Ausnahme  = 
| Orthologe       = 
}}

'''Hirudin''' ist ein Gemisch chemisch sehr ähnlicher [[Polypeptid]]e aus dem Speichel des [[Medizinischer Blutegel|medizinischen Blutegels]] (''Hirudo medicinalis'') mit blutgerinnungshemmenden ([[Antikoagulation|antikoagulatorischen]])  Eigenschaften. Sie gehören zu der pharmakologischen Gruppe der peptidischen Thrombin-Inhibitoren.<ref>Zu den '''peptidischen Thrombin-Inhibitoren''', so das: [[Bivalirudin]] (Angiox®, ausser Handel), [[Desirudin]], Hirudin (aus dem Blut[[egel]]), [[Lepirudin]] (Refludan®, ausser Handel). Im Vergleich zu den '''nicht-peptidische Thrombin-Inhibitoren''' hierzu gehören das: [[Argatroban]] (Argatra®), [[Dabigatran]] (Pradaxa®, [[Antidot]]: [[Idarucizumab]] (Praxbind®)), [[Ximelagatran]] (Exanta®, ausser Handel, lebertoxisch), Prodrug von [[Melagatran]]. </ref>

1884 entdeckte der britische Physiologe [[John Berry Haycraft]] (1857–1922), dass Blutegel beim [[Hämatophagie|Blutsaugen]] einen Stoff mit stark gerinnungshemmender Wirkung absondern, der die Blutgerinnung an der Bissstelle unterdrückt,<ref>J. B. Haycraft: ''Über die Einwirkung eines Sekretes des officinellen Blutegels auf die Gerinnbarkeit des Blutes.'' In: ''Arch. Exp. Pathol. Pharmakol.'' Band 18 1884, S. 209–217.</ref> und den Jakoby<ref>C. Jacoby: ''Über Hirudin.'' In: ''Deutsche Medizinische Wochenschrift.'' 30, 1904, S. 1786–1794.</ref> 1904 ''Hirudin'' nannte.<ref>W. Forth, D. Henschler: ''Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie.'' 8. Auflage. 2001, S. 568.</ref> Die Substanz wurde 1955 durch den Pharmakologen [[Fritz Markwardt]] erstmals durch Extraktion aus Blutegelköpfen isoliert.<ref>[[Fritz Markwardt]]: ''Untersuchungen über Hirudin.'' In: ''Naturwissenschaften.'' Band 42, 1955, S. 537–538. [[doi:10.1007/BF00630151]]</ref>

== Chemischer Aufbau ==
Die Polypeptide des Hirudins sind linear aus 65 bis 66 [[Aminosäure]]n aufgebaut, weisen 3 [[Disulfid]]brücken auf und besitzen einen sulfatierten [[Tyrosin]]rest in Position 63.<ref>E. Teuscher: ''Biogene Arzneimittel.'' 5. Auflage. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, 1997, ISBN 3-8047-1482-X, S. 399.</ref> Der isoelektrische Punkt liegt bei etwa [[PH-Wert|pH]] 3,9. Die vollständige Aminosäurensequenz der Hirudin-Variante-1 (HV-1) wurde  1984 beschrieben.<ref>J. Dodt u. a.: ''The complete amino acid sequence of hirudin, a thrombin specific inhibitor Application of colour carboxymethylation.'' In: ''[[FEBS Lett]].'' Band 165, 1984, S. 180–184. [[doi:10.1016/0014-5793(84)80165-9]]</ref><ref>{{UniProt|P01050}}</ref>

Medizinisch verwendete Formen des Hirudins sind natives Hirudin (Gewinnung aus dem Kopf- und Schlundring des Blutegels; auch durch direktes Ansetzen lebender Egel am Patienten, hauptsächlich in der [[Naturheilkunde]]) und [[Gentechnik|gentechnisch]] hergestelltes [[Rekombinantes Protein|rekombinantes]] Hirudin (r-Hirudin). Solche aus gentechnisch veränderten Hefen (''[[Saccharomyces cerevisiae]]'') gewonnene r-Hirudine sind '''Lepirudin''' und '''Desirudin'''.

{| class="wikitable"
|-
! Name || CAS || Anderer Name || Beschreibung
|-
| Hirudin || {{CASRN|8001-27-2|Q0}} || – || native Hirudinpeptide
|-
| Desirudin ([[Internationaler Freiname|INN]]) || {{CASRN|120993-53-5|Q28852444|KeinCASLink=1}} ||63-Desulfohirudin || rekombinante [[Isoform]] HV-1
|-
| Lepirudin (INN) || {{CASRN|138068-37-8|Q3271949|KeinCASLink=1}} || 1-Leu-2-Thr-63-Desulfohirudin || rekombinante Isoform HV-1
|-
|}

== Wirkungsmechanismus und Anwendungsgebiete ==
Hirudin bindet an die Fibrinogenbindestelle von [[Thrombin]] und hemmt über einen Ausläufer das [[Aktives Zentrum|aktive Zentrum]], wodurch dessen Wirkung blockiert wird. r-Hirudin wurde zur Gerinnungshemmung nach einer [[Heparin-induzierte Thrombozytopenie|heparininduzierten Thrombozytopenie vom Typ II]] (HIT II) verwendet.
Die äußerliche Verwendung nativen Hirudins in Form von Salben und Gelen zur Verringerung der Blutgerinnung bei oberflächlichen [[Thrombose]]n, [[Thrombophlebitis|Thrombophlebitiden]] und Blutergüssen ([[Hämatom]]en) angewendet ist nicht mehr gebräuchlich.

Hirudin überwindet die [[Plazenta]]-Schranke und tritt in die [[Muttermilch]] über.

Eine Steuerung der Therapie mit Hirudin ist über die Bestimmung der [[Partial Thromboplastin Time|PTT]] möglich. Da es kein spezifisches [[Antidot]] gibt, ist im Falle einer [[Überdosierung]] eine [[Hämofiltration]] oder [[Hämodialyse]] erforderlich.

Bei der ab 1914 mit [[Georg Haas (Mediziner)|Georg Haas]] einsetzenden Entwicklung der [[Hämodialyse]] wurde Hirudin eingesetzt, anfangs allerdings in ungereinigter bzw. nicht ausreichend gereinigter und somit toxisch wirkender Form. Erst ab 1923 standen für die „Blutwäsche“ beim Menschen geeignete, untoxische Hirudinpräparate zur Verfügung.<ref>[[Jost Benedum]]: ''Die Frühgeschichte der künstlichen Niere.'' In: ''AINS. Anästhesiologie Intensivmedizin Notfallmedizin Schmerztherapie.'' Band 38, Nr. 11, November 2003, S. 681–688, hier: S. 683.</ref>

== Fertigarzneimittel ==
* Lepirudin: war in der EU unter dem Namen ''Refludan'' als Fertigarzneimittel (Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung) erhältlich. Der Wirkstoffhersteller gab die Produktion auf, so dass der Vertrieb von ''Refludan'' zum April 2012 eingestellt wurde, nachdem 2009 durch einen [[EPAR]]<ref>[http://www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/000122/WC500049259.pdf EPAR]</ref> die Risiko-Nutzen-Abschätzung in Frage gestellt wurde.
* Desirudin: ''Revasc'' (D, A)
* [[Bivalirudin]]: Angiox®

== Literatur ==
* G. Nowak, K. Schrör: ''Hirudin – the long and stony way from an anticoagulant peptide in the saliva of medicinal leech to a recombinant drug and beyond. A historical piece.'' In: ''Thromb. Haemost.'' Band 98, 2007, S. 116–119. PMID 17598001 [[doi:10.1160/TH07-05-0364]] [http://www.schattauer.de/index.php?id=1268&no_cache=1&download=0&article=21085 PDF]

== Weblinks ==
* {{EPAR|Lepirudin|Lepirudin}}
* {{EPAR|Desirudin|Desirudin}}

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:Peptid]]
[[Kategorie:Proteaseinhibitor]]
[[Kategorie:Antikoagulans]]
[[Kategorie:Arzneistoff]]
[[Kategorie:Heterogenes Proteinpräparat]]