Quelltext der Seite IPEX-Syndrom

{{Infobox ICD
| BREITE =
| 01-CODE = E31.0<ref name="orpha" />
| 01-BEZEICHNUNG = Autoimmune polyglanduläre Insuffizienz
}}

[[Datei:X-chromosomal-rezessive-Mutter.png|mini|hochkant=1.5|Die gesunde Mutter ist Trägerin (Konduktor) des Merkmals, d.&nbsp;h. der Mutation im ''FOXP3''-Gen in einem ihrer beiden X-Chromosomen. Statistisch gesehen wird diese Mutation an 50 % ihrer Kinder weitergegeben. Töchter mit diesem Merkmal sind wiederum nur Konduktorinnen und selbst nicht an IPEX erkrankt. Ihr zweites, nicht mutiertes ''FOXP3''-Gen auf dem zweiten X-Chromosom kompensiert den Funktionsverlust ([[Loss-of-Function-Mutation]]) des defekten Gens. Söhne mit diesem Merkmal erkranken dagegen an IPEX, da männliche Individuen nur ein X-Chromosom haben. Bei ihnen wird kein funktionsfähiges oder ausreichende Mengen funktionsfähiges an Scurfin, dem [[Genprodukt]] von ''FOXP3'', gebildet.]]
Das '''IPEX-Syndrom''' ist eine sehr seltene [[Erbkrankheit|angeborene]] [[Monogenetische Erkrankung|monogenetische]] [[Polyendokrine Autoimmunerkrankungen|polyendokrine Autoimmunerkrankung]]. Es ist eine schwerwiegende Erkrankung, die meist schon im ersten Lebensjahr beginnt und mit einer sehr hohen [[Letalität|Sterblichkeit]] verbunden ist. IPEX ist ein [[Akronym]] für '''Immundysregulation-Polyendokrinopathie-Enteropathie-X-chromosomal'''. Weitere Bezeichnungen sind beispielsweise '''X-chromosomal vererbte Immundysregulation, Polyendokrinopathie und Enteropathie''', '''Immun-Dysregulation-Polyendokrinopathie-Enteropathie-Syndrom, X-chromosomal''' und '''Immundysregulation, Polyendokrinopathie und Enteropathie, X-chromosomal'''.<ref name="books-bZrfGK1KBI8C-348" />

Ursache für die Erkrankung ist eine zu geringe oder vollständig fehlende körpereigene Produktion des [[Protein]]s Scurfin, auch FoxP3 ([[Forkhead-Box-Protein P3]]) genannt. Scurfin ist ein entscheidender Faktor für die Bildung von [[Regulatorische T-Zelle|regulatorischen T-Zellen]] (T<sub>Reg</sub>). Diese Zellen verhindern im gesunden Organismus die Entstehung von [[Autoimmunerkrankung]]en. Bei Patienten mit IPEX-Syndrom fehlen die regulatorischen T-Zellen, weshalb sich bei ihnen eine Vielzahl von Autoimmunerkrankungen gleichzeitig ausbildet. Das IPEX-Syndrom ist daher eine [[Systemische Erkrankung|Multisystemerkrankung]], die eine Vielzahl von [[Organ (Biologie)|Organen]] des Körpers betreffen kann. Abhängig von den betroffenen Organen können sehr unterschiedliche [[Symptom]]e auftreten. Die individuell sehr unterschiedliche Ausprägung der Erkrankung und ihre extreme Seltenheit erschweren die [[Diagnose]] erheblich.

Ursache für das Defizit an FoxP3 ist in den meisten bisher bekannten Fällen eine [[Mutation]] im ''FOXP3''-[[Gen]], das beim Menschen auf dem [[X-Chromosom]] liegt. Bedingt durch den [[X-chromosomaler Erbgang|X-chromosomalen Erbgang]] erkranken am IPEX-Syndrom nur Knaben.<ref group="#">Die Weitergabe des Gendefektes durch einen Vater ist durch die frühe und hohe Letalität der Erkrankung ausgeschlossen, so dass es keine homozygoten Trägerinnen der Mutation geben kann.</ref>

Unbehandelt ist das IPEX-Syndrom innerhalb der ersten Lebensjahre tödlich. Eine Heilung ist derzeit nur durch eine hämatopoetische [[Stammzelltransplantation]] möglich.

Das IPEX-Syndrom wurde 1982 erstmals beschrieben. Bei der Scurfy-Maus, einer seit 1949 gezüchteten speziellen Mutante einer [[Farbmaus]] (''Mus musculus domesticus''), liegt ebenfalls eine Mutation im ''Foxp3''-Gen<!--Tiergen, daher andere Schreibweise--> vor. Die Scurfy-Maus ist mittlerweile ein wertvolles [[Modellorganismus|Tiermodell]] zur Erforschung des IPEX-Syndroms und anderer Autoimmunerkrankungen.

== Epidemiologie ==
Das IPEX-Syndrom ist ausgesprochen selten. Weltweit sind bisher weniger als 150 Fälle erkrankter Menschen bekannt. Zuverlässige Abschätzungen über die [[Prävalenz]] wurden bisher noch nicht veröffentlicht. Allgemein wird davon ausgegangen, dass viele IPEX-Fälle nicht erkannt oder anderen Erkrankungen zugeordnet werden, die einen ähnlichen Ursprung (X-Chromosom) und ähnliche Symptome aufweisen. Dazu gehört beispielsweise das [[Wiskott-Aldrich-Syndrom]].<ref name="hannibal2004" />

== Genetik und Molekularbiologie ==
{{Hauptartikel|Forkhead-Box-Protein P3}}
{{Hauptartikel|Regulatorische T-Zelle}}
Das IPEX-Syndrom ist eine Erbkrankheit. Sie beruht auf einem durch eine Mutation hervorgerufenen [[Genmutation|Gendefekt]] im ''FOXP3''-Gen, das auf dem weiblichen [[Geschlechtschromosom]], dem X-Chromosom, liegt. Nur Frauen geben diesen Gendefekt an 50 % ihrer Nachkommen weiter. Männer erreichen, bedingt durch die hohe Sterblichkeit des IPEX-Syndroms, nicht die [[Geschlechtsreife]]. Frauen mit einem Gendefekt in ''FOXP3'' erkranken nicht am IPEX-Syndrom. Sie sind allerdings Überträgerinnen ([[Konduktor]]innen) der Mutation. Statistisch gesehen geben sie diese Mutation an 50 % ihrer Kinder – unabhängig vom Geschlecht – weiter. Töchter mit dieser Mutation sind wiederum nur Konduktorinnen und erkranken selbst nicht an IPEX. Ihr zweites, nicht mutiertes ''FOXP3''-Gen auf dem zweiten X-Chromosom kompensiert den Funktionsverlust ([[Loss-of-Function-Mutation]]) des defekten Gens. Die Söhne, die diese Mutation geerbt haben, erkranken dagegen an IPEX, da männliche Individuen nur ein X-Chromosom haben.<ref group="#">Ausnahme sind Männer mit [[Klinefelter-Syndrom]].</ref> Bei ihnen wird kein funktionsfähiges oder ausreichend funktionsfähiges Scurfin gebildet. Dieser [[Erbgang (Biologie)|Erbgang]] wird als ''X-chromosomal-rezessiv'' bezeichnet.

Das von der Mutation betroffene ''FOXP3''-Gen liegt beim Menschen auf dem kurzen Arm des X-Chromosoms (Xp), [[Genlocus]] Xp11.23.<ref name="omim" /> Das [[Genprodukt]] von ''FOXP3'' ([[Protein]]) wird Scurfin oder auch FoxP3 genannt.<ref name="PMID16243487" /> Es sind derzeit vier verschiedene [[Isoform]]en von Scurfin beim Menschen bekannt. Die Isoform 1 besteht aus 431 [[Aminosäuren]] und hat eine [[molare Masse]] von 47,2&nbsp;[[Atomare Masseneinheit|kDa]]. Bei der Isoform 2 fehlen die Aminosäuren in Position 72 bis 106. Die verbliebenen 396 Aminosäuren geben dem Protein eine molare Masse von 43,4&nbsp;kDa. Diese Aminosäuren fehlen auch bei der Isoform 3, allerdings sind 60 zusätzliche Aminosäuren ab Position 382 im Protein. Die molare Masse dieser aus 456 Aminosäuren bestehenden Isoform liegt bei 49,8&nbsp;kDa. Bei Isoform 4 fehlen die Aminosäuren in Position 246 bis 272. Die molare Masse der verbleibenden 404 Aminosäuren liegt bei 44,4&nbsp;kDa.<ref name="uniprot" />
Scurfin ist ein [[Transkriptionsfaktor]], der nach seiner [[Translation (Biologie)|Translation]] vor allem im [[Zellkern]] von Säugetieren vorkommt. Dort bindet Scurfin an die [[Desoxyribonukleinsäure|DNA]] und stimuliert die [[Genexpression|Expression]] von Proteinen, die in den regulatorischen T-Zellen gebraucht werden. ''FOXP3'' ist das Meistergen (Selektorgen, engl. ''master gene'') für regulatorische T-Zellen (T<sub>Regs</sub>).<ref name="PMID23060872" /> Wenn naive T-Zellen, das sind nicht aktivierte T-Zellen, mit [[Transforming growth factor#TGFβ|TGF-β]] in Kontakt kommen und gleichzeitig kein [[Interleukin-6]] anwesend ist, so können sich diese Zellen zu T<sub>Regs</sub> differenzieren. Diese Zellen können Scurfin produzieren und durch die Ausschüttung von weiterem [[TGF-β]], sowie von [[Interleukin-10]] die Immunreaktion dämpfen.<ref name="books-N8akCgAAQBAJ-29" /> Beides sind inhibitorische Zytokine. Fehlt funktionsfähiges Scurfin, beispielsweise durch eine Mutation im ''FOXP3''-Gen, so wird die Immunreaktion des Organismus nicht gedämpft. Die [[Immuntoleranz#Selbsttoleranz|Selbsttoleranz]] ist nicht mehr gegeben und es entstehen Autoimmunkrankheiten.<ref name="PMID15785758" />
T<sub>Regs</sub> beziehungsweise ''FOXP3'' sind essenziell für die [[Homöostase]] des Immunsystems und zur Vermeidung von Autoimmunität und überschießenden Immunreaktionen von größter Wichtigkeit.<ref name="books-36XTBAAAQBAJ-150" />

''FOXP3'' ist ein [[Evolution (Biologie)|evolutionär]] hoch [[Konservierung#Evolution|konserviertes]] Gen, das aus 12 [[Exon]]s besteht.<ref name="PMID23060872" />

=== Mutationsvarianten ===
[[Datei:IPEX Mutations.png|mini|Übersicht über die bis zum Jahr 2012 bekannten, klinisch relevanten Mutationen im ''FOXP3''-Gen.]]
Die durch Mutationen hervorgerufenen Defekte im ''FOXP3''-Gen sind sehr heterogen. Bis zum Jahr 2012 waren 63 unterschiedliche ''FOXP3''-Mutationen bei insgesamt 136 beschrieben. Bei der Mehrzahl dieser Mutationen (27 von 63) ist der [[C-Terminus|C-terminale]] ''Forkhead'' betroffen. Dieser Bereich ist die an die [[DNA-bindendes Protein|DNA bindende]] [[Proteindomäne]]. Die restlichen Mutationen fallen auf die [[Prolin]]-reiche Domäne (PRR) am [[N-Terminus]] (14/63), die [[bZIP-Domäne]] (5/63), die Leucin-Zipper-Forkhead-Schleife (''LZ-FHK loop'', 9/63), die Region oberhalb des anfänglichen ATG-[[Startcodon]]s und den C-terminalen Bereich (3/63).<ref name="PMID23060872" />

Darüber hinaus wurden in 2 von 63 Fällen Mutationen an der Polyadenylierungsstelle (5’-AAUAAA-3’) beschrieben. Diese Mutationen führen zu einer instabilen ''FOXP3''-[[mRNA]]. Wie bei [[Punktmutation|Missense-]], [[Frameshift]]-Mutationen oder [[Spleißen (Biologie)|Spleißdefekten]], die zu einem vorzeitigen [[Stopcodon]] führen, ist in solchen Fällen ein früher und schwerwiegender Krankheitsausbruch ''([[early-onset]])'' sehr wahrscheinlich. Die Schwere der Erkrankung korreliert nicht in allen Fällen mit der fehlenden Expression an Scurfin. Die meisten IPEX-Patienten haben Punktmutationen, die zu einer reduzierten oder gar normalen Expression von mutiertem Scurfin führen. Allerdings ist dieses Scurfin durch Veränderung der Bindungsstellen zur DNA, der Wechselwirkung mit anderen Molekülen (beispielsweise [[NF-AT]], [[AP-1]] oder [[RORα]]) oder seiner Neigung zur [[Dimerisierung]] in seiner [[Genregulation|Transkriptionsregulations]]&shy;aktivität beeinträchtigt.<ref name="PMID23060872" />

Bei der Familie, bei der 1982 erstmals das IPEX-Syndrom beschrieben wurde, konnte später keine Mutation im codierenden Bereich von ''FOXP3'' identifiziert werden. Man geht deshalb davon aus, dass es sich hier um eine Mutation im nicht-codierenden Bereich handelt, die sich auf die Transkriptionsregulation oder das [[Spleißen (Biologie)|RNA-Spleißen]] auswirkt.<ref name="PMID11137993" /><ref name="PMID23060872" />

=== Genotyp-Phänotyp-Korrelation ===
Unabhängig von der Mutationsart (dem [[Genotyp]]) ist das Erscheinungsbild (der [[Phänotyp]]) der Erkrankung bei über 90 % der Patienten durch gastrointestinale Symptome, vor allem [[Durchfall]], gekennzeichnet. Allgemein gestaltet sich die Genotyp-Phänotyp-Korrelation beim IPEX-Syndrom schwierig, speziell wenn es um das Alter bei Krankheitsbeginn ''(onset)'' und die Einschätzung des Krankheitsverlaufs ([[Prognose#Medizin, Zahnmedizin und Tiermedizin|Prognose]]) geht. Bei einer Gruppe von 13 Patienten liegt beispielsweise eine identische Mutation vom Typ p.Ala384Thr vor. Das heißt, an Position 384 enthält das Scurfin statt der Aminosäure [[Alanin]] die Aminosäure [[Threonin]].<ref name="clinvar" /> Bei diesen Patienten streut der Krankheitsbeginn von unmittelbar nach der Geburt (pränatal) bis in das Alter von sieben Monaten. Neben den geringen Fallzahlen erschweren therapeutische Maßnahmen und begleitende [[Infektion]]en die Korrelation zwischen Genotyp und Phänotyp.<ref name="PMID23060872" />

== Klinisches Bild ==
Die meisten IPEX-Patienten werden nach einer ereignislosen [[Schwangerschaft]] von nicht miteinander verwandten Eltern geboren. Unmittelbar nach der Geburt haben sie meist ein normales Körpergewicht und eine normale Körperlänge. Pathologische Befunde liegen meist nicht vor. Die stellen sich in den ersten Lebensmonaten ein – selten in den ersten Lebenstagen oder -wochen. Wird die Krankheit nicht diagnostiziert und entsprechend behandelt, so kann sie sehr schnell zum Tod der Säuglinge führen. Die schwersten Fälle zeichnen sich durch den frühen Beginn einer Trias klinischer [[Manifestation]]en aus: hartnäckiger [[Durchfall]], [[Diabetes mellitus#Diabetes-Typen seit 1998|Diabetes mellitus vom Typ 1a]] und [[Ekzem]]e.<ref name="PMID23060872" />

Wesentliches Kennzeichen des IPEX-Syndroms ist die autoimmune Enteropathie: Die Patienten haben wässrigen und manchmal schleimigen (mukoiden) oder blutigen akuten Durchfall. Diese akute schwere Enteropathie ist unabhängig von der Ernährung des Säuglings ([[Stillen]], [[Milch|Kuhmilch]] oder [[gluten]]&shy;haltiger Nahrung). Der Durchfall führt zu einer verminderten Nährstoffausnutzung im Verdauungstrakt ([[Malassimilation|Malabsorption]]), die Gesundheit und Entwicklung des Patienten erheblich beeinträchtigen. Oft ist deshalb eine [[parenterale Ernährung]] (künstliche Ernährung) notwendig.<ref name="PMID23060872" /> Zusätzlich zum Durchfall kann sich das IPEX-Syndrom durch weitere gastrointestinale Störungen manifestieren. Dazu gehören: [[Erbrechen]],<ref name="PMID10706361" /><ref name="PMID19189134" /><ref name="PMID20842625" /><ref name="PMID21802372" /> [[Gastritis]],<ref name="PMID15096376" /><ref name="PMID18951619" /><ref name="PMID19633572" /> [[Darmverschluss]] (Ileus)<ref name="PMID11295725" /> und [[Kolitis]] ([[Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen|Chronisch-entzündliche Darmerkrankung]]).<ref name="PMID17115064" /><ref name="PMID21802372" /><ref name="PMID23060872" />

Je nach Patient kann ein Diabetes mellitus Typ 1a der Enteritis vorausgehen oder folgen. Der Diabetes ist in der Regel schwer zu kontrollieren.<ref name="PMID8777684" /><ref name="PMID11396442" /><ref name="PMID18951619" /> In der überwiegenden Zahl der Fälle sind [[Autoantikörper]] nachweisbar. Es gibt seltene Fälle von Diabetes mellitus ohne Autoantikörper beim IPEX-Syndrom.<ref name="PMID18931102" /><ref name="PMID19633572" />
Die Zerstörung der Bauchspeicheldrüse ist durch [[Histologie|histologische]] Untersuchungen, bildgebende Verfahren oder bei der [[Obduktion|Autopsie]] meist gut zu erkennen.<ref name="PMID23060872" /> In der Histologie ist die massive [[Infiltration (Medizin)|Infiltration]] von [[Lymphozyt]]en in dieses Organ ebenfalls gut sichtbar. Dies ist ein eindeutiges Indiz für die immunvermittelte Schädigung der Bauchspeicheldrüse.<ref name="PMID18489537" /><ref name="PMID18931102" /><ref name="PMID12161590" /><ref name="PMID23060872" />

== Diagnose ==
Zur Diagnosestellung werden üblicherweise die Ergebnisse der klinischen Untersuchung, die [[Anamnese|Familienanamnese]] und die Laborbefunde herangezogen. [[Molekularbiologie|Molekulargenetische Tests]] dienen dann der endgültigen Absicherung der Diagnose<ref name="orpha" /> und sind für eine sichere Diagnosestellung unerlässlich.<ref name="PMID18951619" />

Die üblichen Labordaten können zu Beginn der Erkrankung weitgehend normal sein. Es gibt keine spezifischen diagnostischen Befunde für das IPEX-Syndrom. Anomale Laborwerte, die im Einklang mit dem Diabetes und der schweren [[Enteropathie]] stehen, sind der Normalfall. Autoimmunmanifestationen in anderen Zielorganen wie Hypothyreose, Zytopenien, Hepatitis oder Nephropathie können spezifisch bestimmte Laborwerte verändern. Nach Ausbruch der ersten Symptome werden bei der Mehrzahl der Patienten deutlich erhöhte Werte an [[Immunglobulin E]] und [[Eosinophiler Granulozyt|eosinophilen Granulozyten]] ([[Eosinophilie]]) gemessen. Die Serumspiegel an [[Immunglobulin A]], [[Immunglobulin G]] und [[Immunglobulin M]] sind dagegen grundsätzlich normal oder – bedingt durch die Proteinverlustenteropathie – erniedrigt.<ref name="PMID23060872" />

Bei der [[Diagnose#Differenzialdiagnose|Differenzialdiagnose]] sind in Betracht zu ziehen: das Wiskott-Aldrich- und [[Omenn-Syndrom]], [[STAT1-Defizienz|STAT-1-]], [[CD25-Defizienz|CD25-]], [[Interleukin-10-Rezeptor-Mangel|Interleukin-10-Rezeptor-]] oder [[STAT5b-Mangel]], transitorischer Neugeborenen-Diabetes, [[Severe Combined Immunodeficiency]] (SCID, schwerer kombinierter Immundefekt) sowie intermediäre Formen von SCID, [[Thrombozytopenie mit kongenitaler dyserythropoetischer Anämie|X-chromosomale Thrombozytopenie]] und [[Pankreashypoplasie]] oder [[Pankreasagenesie]].<ref name="orpha" />

== Therapie ==
Kontrollierte [[klinische Studie]]n mit statistisch relevanten Patientenzahlen sind aufgrund der sehr geringen Anzahl an Patienten mit IPEX-Syndrom nicht möglich. Es ist daher ausgesprochen schwierig, unterschiedliche Behandlungsmaßnahmen miteinander zu vergleichen. In der Fachliteratur werden ausschließlich Interventionen an einzelnen Patienten beschrieben ([[Fallstudie|Einzelfallstudien]]). Aus diesen Gründen basieren alle therapeutischen Ansätze für die Behandlung des IPEX-Syndroms auf den Erfahrungen bei einzelnen Patienten. Die weitgehend unklare Genotyp-Phänotyp-Korrelation, der klinische Verlauf der Erkrankung und die Reaktion auf die Therapie können recht variabel und nicht immer befriedigend sein.<ref name="PMID23060872" />

Allgemeine Therapieleitlinien sind wegen der noch weitgehend unklaren Genotyp-Phänotyp-Korrelation, dem variablen klinischen Verlauf und dem unterschiedlichen Ansprechen der Patienten auf die Therapie derzeit nicht möglich. Die Therapie wird daher an den individuellen klinischen [[Manifestation]]en und ihrer Schwere ausgerichtet. Die derzeitigen Behandlungen für das IPEX-Syndrom sind die Ersatz- und unterstützende Therapie, die [[Immunsuppression|immunsuppressive Therapie]] und die hämatopoetische [[Stammzelltransplantation]] (HSZT). Mit einer Ernährungsunterstützung, beispielsweise durch [[parenterale Ernährung]], und einer immunsuppressiven Therapie wird üblicherweise unmittelbar nach Diagnosestellung begonnen, um den akuten Manifestationen entgegenzuwirken.<ref name="PMID23060872" /><ref name="PMID18481161" />
Die Patienten erhalten meist eine Kombination unterschiedlicher [[Immunsuppressivum|Immunsuppressiva]]. [[Sirolimus]] hat sich dabei inzwischen gegenüber den [[Immunsuppressivum#Calcineurininhibitoren|Calcineurininhibitoren]] als vorteilhaft erwiesen. In der Langzeitnachbeobachtung konnte bei vier Patienten eine dauerhafte [[Remission (Medizin)|Remission]] erzielt werden.<ref name="PMID16126062" />
Die derzeit einzige [[Kuration|kurative Therapie]] ist die hämatopoetische Stammzelltransplantation. Problematisch hierbei ist jedoch, dass die Suche nach passenden Stammzellspendern in vielen Fällen erfolglos ist. Zudem sind die Patienten meist schon in einem ausgesprochen schlechten Zustand, so dass die erheblichen Nebenwirkungen der [[Konditionierung (HSZT)|Konditionierung]] und Komplikationen nach der Stammzelltransplantation zu oft nicht zum gewünschten Behandlungsergebnis führen können.<ref name="PMID25274247" /> Es hat sich jedoch gezeigt, dass bei der HSZT ein partieller [[Spenderchimärismus]] für eine vollständige Remission der Erkrankung ausreichend sein kann, wenn eine vollständige Ansiedlung ''(engraftment)'' des T<sub>reg</sub>-Kompartiments erreicht wird. Offensichtlich genügen bereits wenige funktionelle regulatorische T-Zellen zur Kontrolle der Autoimmunität beim IPEX-Syndrom.<ref name="PMID25274247" />
An zukünftigen Behandlungsoptionen werden verschiedene Möglichkeiten der [[Gentherapie]] intensiv diskutiert und in [[Pharmaforschung#Präklinische Prüfung neuer Wirkstoffe|präklinischen Studien]] erprobt.<ref name="PMID25274247" />

In klinischen Studien werden Patienten mit IPEX-Syndrom zusammen mit Patienten behandelt, die ähnliche Immundefekte, wie beispielsweise [[Leukozyt#Adhäsionsdefizit|Leukozyten-Adhäsionsdefekt-Syndrome]] (LAD I, LAD II und LAD III), [[septische Granulomatose]], [[Hyper-IgM-Syndrom Typ 1]], [[Agammaglobulinämie]]n (z.&nbsp;B. [[Bruton-Syndrom]]), Wiskott-Aldrich-Syndrom oder [[Chediak-Higashi-Syndrom]], aufweisen.<ref name="NCT01998633" /><ref name="NCT01821781" />

== Prognose ==

Ohne eine möglichst zeitnahe Diagnose und Behandlung ist das IPEX-Syndrom meist innerhalb der ersten beiden Lebensjahre tödlich. Nach einer erfolgreichen hämatopoetischen Stammzelltransplantation ist die Lebenserwartung nahezu normal.<ref name="orpha" />

== Tiermodelle ==
Die Scurfy-Maus ist eine mutante Form der [[Hausmaus]]. Der Name ''Scurfy'' (engl. für „schorfig“) leitet sich von der schuppigen Haut der Tiere ab. 50 % der männlichen Nachkommen der Scurfy-Mäuse versterben im Alter von drei bis vier Wochen. Diese Tiere zeigen massive Veränderungen im Blutbild. Die Zahl an [[Thrombozyt]]en und [[Erythrozyt]]en ist deutlich reduziert und nimmt im Verlauf der kurzen Lebensdauer progressiv ab. Im Gegensatz dazu ist die Anzahl der [[Leukozyt]]en erhöht und nimmt über die Zeit progressiv zu. Die Tiere leiden an [[Gastrointestinale Blutung|gastrointestinalen Blutungen]] und Durchfall und versterben meist an einer schweren [[Anämie]].
Diese Tiere haben einen Gendefekt im ''foxp3''-Gen, das bei Mäusen ebenfalls auf dem X-Chromosom liegt.<ref name="PMID11137992" /> Im Gegensatz zum menschlichen Scurfin existiert das murine Scurfin in nur einer Isoform.<ref name="PMID24722479" />

Die Parallelen zwischen Krankheitsursache und Krankheitsverlauf bei Scurfy-Maus und Patienten mit IPEX-Syndrom machen die Scurfy-Maus zu einem ausgesprochen wertvollen Modellorganismus, nicht nur zur Erforschung des IPEX-Syndroms und der Entwicklung neuer Therapieformen, sondern ganz allgemein in dem Krankheitskomplex Autoimmunerkrankungen.<ref name="PMID24832045" /><ref name="PMID24194550" /><ref name="PMID30196121" />

== Medizingeschichte ==
[[Datei:U.S. Senate Fred Thompson with Dr. Liane Russell.jpg|mini|Liane Russell 1996 mit [[Fred Thompson]] am ORNL]]
1947 wurde am [[Oak Ridge National Laboratory]] (ORNL) in [[Tennessee]] das [[Mammalian Genetics Laboratory]] gegründet. Die Aufgabe des Labors war es, die Auswirkungen von [[Ionisierende Strahlung|ionisierender Strahlung]] auf [[Säugetiere]] zu untersuchen, um daraus Rückschlüsse auf den Menschen ziehen zu können.<ref name="PMID14942747" /> Die Leitung dieser aus dem [[Manhattan-Projekt]] abgeleiteten [[Forschungseinrichtung]] hatte [[William L. Russell|William „Bill“ Russell]] (1910–2003). Im Rahmen dieser Studien wurden beispielsweise auch Fahrten nach [[New Mexico]] unternommen, um die Auswirkungen der Strahlung von [[Kernwaffenexplosion]]en auf Mäuse zu untersuchen. Die wissenschaftlich interessanteste Veränderung stellte sich allerdings als spontane Mutation bei einer Maus in [[Oak Ridge (Tennessee)|Oak Ridge]] 1949 ein, die ''scurfy'' genannt wurde. Der Phänotyp, der in sich bei den Nachkommen dieser Maus einstellte, war die erste geschlechtsgebundene Erkrankung, die bei Mäusen beobachtet wurde. Zu dieser Zeit waren bei Mäusen geschlechtsgebundene Gene noch unbekannt. Die Erkrankung der betroffenen männlichen Tiere wurde durch eine letztlich für sie tödlich verlaufende rezessive Mutation hervorgerufen. [[Liane B. Russell]] (1923–2019), die Ehefrau von Bill Russell, führte an Scurfy-Mäusen eine Vielzahl bahnbrechender genetischer Versuche durch. Unter anderem erkannte sie dadurch die geschlechtsbestimmende Funktion des [[Y-Chromosom]]s.<ref name="ornl" /> Veröffentlicht wurde die Scurfy-Mutation erst 1959.<ref name="PMID16590412" /><ref name="PMID24722479" />

1982 veröffentlichten Berkley R. Powell, Neil R. M. Buist und Peter Stenzel ihre Untersuchungsergebnisse an einem Patienten, in dessen Familie 17 Kinder in den ersten Lebensjahren verstarben. Dazu werteten sie außerdem die Krankenakten von acht der Verstorbenen aus. In dieser Erstbeschreibung des IPEX-Syndroms postulieren die Autoren, dass ein unbekannter genetischer Mechanismus auf dem X-Chromosom für die Überaktivität des Immunsystems verantwortlich ist.<ref name="PMID7040622" />

Dass Scurfy-Mäuse ähnliche Symptome aufweisen wie Patienten mit dem Wiskott-Aldrich-Syndrom beim Menschen, wurde 1990 festgestellt. Unterschiede bei einzelnen Symptomen und ein anderer Genlokus zeigten aber, dass es sich um unterschiedliche Gene handeln muss. Eine der Scurfy-Maus entsprechende menschliche Erkrankung kannten die Autoren nicht.<ref name="PMID2320565" /> Erste immunologische Untersuchungen an Scurfy-Mäusen zeigten eine massive Infiltration von Lymphozyten und [[Myeloisch|myeloischen Zellen]] in einer Vielzahl von Organen und machten die ausgeprägte autoimmune Pathologie deutlich.<ref name="PMID2062835" /><ref name="PMID2053595" /><ref name="PMID24722479" />

Der Genlocus Xp11.2, in dessen Bereich auch das beim Wiskott-Aldrich-Syndrom betroffene ''WAS''-Gen liegt, wurde von einer Arbeitsgruppe um Ann O. Shigeoka 1993 als Ort mit direktem Bezug zum IPEX-Syndrom identifiziert.<ref name="shigeoka1993" /> Anfang des Jahres 2000 führte eine Arbeitsgruppe an der [[University of Virginia]] eine [[Kopplungsanalyse]] an 20 Mitgliedern einer vom IPEX-Syndrom betroffenen Sippe durch. Im Rahmen dieser Arbeiten konnte der Lokus auf eine Perizentromer-Region des X-Chromosoms im Bereich Xp11.23-q21.1 festgelegt werden. Außerdem kam die Arbeitsgruppe zu dem Ergebnis, dass das IPEX-Syndrom eine vom Wiskott-Aldrich-Syndrom unabhängige Erkrankung ist. Bei den untersuchten Patienten war in allen Fällen das ''WAS''-Gen nicht mutiert.<ref name="PMID10706361" /> Eine Arbeitsgruppe um Talal A. Chatila entdeckte im selben Jahr, dass das IPEX-Syndrom durch Mutationen im ''FOXP3''-Gen, seinerzeit noch ''JM2''-Gen bezeichnet, ausgelöst wird.<ref name="PMID11120765" />

Der Zusammenhang zwischen FoxP3 und der Scurfy-Maus,<ref name="PMID11138001" /> sowie mit dem humanen neonatalen Diabetes Typ 1 wurde erstmals im Jahr 2001 festgestellt.<ref name="PMID19274049" /> 2003 wurde die Schlüsselrolle von FoxP3 für die Bildung von regulatorischen T-Zellen<ref name="PMID12522256" /><ref name="PMID12612578" /> erstmals beschrieben.<ref name="PMID19274049" />

== Literatur ==
* R. Bacchetta, F. Barzaghi, M. G. Roncarolo: [https://nyaspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/nyas.13011 ''From IPEX syndrome to FOXP3 mutation: a lesson on immune dysregulation.''] In: ''Annals of the New York Academy of Sciences.'' Band 1417, Nummer 1, April 2018, S.&nbsp;5–22, {{DOI|10.1111/nyas.13011}}, PMID 26918796 ([[Open Access]]).
* C. A. Chen, W. C. Chung u.&nbsp;a.: ''Quantitative analysis of tissue inflammation and responses to treatment in immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome, and review of literature.'' In: ''Journal of microbiology, immunology, and infection.'' Band 49, Nummer 5, Oktober 2016, S.&nbsp;775–782, {{DOI|10.1016/j.jmii.2015.10.015}}, PMID 26748735 (Review).
* Q. K. G. Tan, R. J. Louie, J. W. Sleasman: [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1118/ ''IPEX Syndrome.''] In: M. P. Adam, H. H. Ardinger et al.: ''GeneReviews.'' 2004, University of Washington, Seattle. PMID 20301297

== Fußnoten ==
<references group="#" />

== Einzelnachweise ==
<references>
<ref name="NCT01821781">{{clinicaltrials|NCT01821781|Immune Disorder HSCT Protocol|II}}</ref>
<ref name="NCT01998633">{{clinicaltrials|NCT01998633|Reduced Intensity Conditioning for Hemophagocytic Syndromes or Selected Primary Immune Deficiencies (BMT CTN 1204) (RICHI)|II}}</ref>
<ref name="clinvar">[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/13780053/ ''NM_014009.3(FOXP3):c.1150G>A (p.Ala384Thr) AND Insulin-dependent diabetes mellitus secretory diarrhea syndrome.''] National Center for Biotechnology Information, abgerufen am 16. März 2017</ref>
<ref name="hannibal2004">Mark C. Hannibal, Troy Torgerson: [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1118/ ''IPEX Syndrome.''] In: R. A. Pagon, M. P. Adam u.&nbsp;a. (Hrsg.): ''GeneReviews.'' University of Washington, Seattle, 2004 (aktualisiert 2011), PMID 20301297</ref>
<ref name="omim">{{OMIM|304790}}</ref>
<ref name="ornl">Bill Cabage: ''Scurfy's legacy.'' Oak Ridge National Laboratory, vom 25. Januar 2017, abgerufen am 15. März 2017</ref>
<ref name="orpha">{{Orphanet|37042|Immundysregulation-Polyendokrinopathie-Enteropathie-X-chromosomal-Syndrom}}</ref>
<ref name="uniprot">[https://www.uniprot.org/uniprot/Q9BZS1 ''Q9BZS1 (FOXP3_HUMAN)''] Universal Protein Resource (UniProt), abgerufen am 15. März 2017</ref>
<ref name="books-N8akCgAAQBAJ-29">Stefan Rehart: ''Expertise Orthopädische Rheumatologie.'' Georg Thieme Verlag, 2015, ISBN 978-3-131-71421-3, S.&nbsp;29 ({{Google Buch |BuchID=N8akCgAAQBAJ |Seite=29}}).</ref>
<ref name="books-36XTBAAAQBAJ-150">Fritz H. Kayser: ''Taschenlehrbuch Medizinische Mikrobiologie.'' Georg Thieme Verlag, 2014, ISBN 978-3-131-51443-1, S.&nbsp;150 ({{Google Buch |BuchID=36XTBAAAQBAJ |Seite=150}}).</ref>
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