Quelltext der Seite Isocitrat-Dehydrogenase

[[Datei:Isocitrate dehydrogenase 1ai3.png|mini|Bändermodell des IDH(NADP+)-Monomers von ''E. coli'' mit Isocitrat:Magnesium und NADP als Kalotten, nach {{PDB|1AI3}}.]]
'''Isocitrat-Dehydrogenase (IDH)''' ist der Name für [[Enzym]]e und [[Proteinkomplex|Enzymkomplexe]], die die [[Oxidation|oxidative]] Abspaltung von [[Kohlenstoffdioxid]] von [[Isocitrat]] [[Katalyse|katalysieren]], wobei [[α-Ketoglutarat]] entsteht. Diese Reaktion ist Teil des [[Citratzyklus]] und daher zentral im Stoffwechsel aller Lebewesen. Die Umkehrreaktion, die nur in manchen Mikroorganismen vorkommt, benutzt das Enzym [[Isocitrat-Lyase]].

Die katalysierte Reaktion:

: [[Datei:Isocitrat.svg|140px|Isocitrat]] + '''NAD(P)<sup>+</sup>''' <math>\longrightarrow</math>
:<math>\longrightarrow</math>[[Datei:Alpha-Ketoglutarat.svg|140px|alpha-Ketoglutarat]] + CO<sub>2</sub> + '''NAD(P)H''' + H<sup>+</sup>

Von Isocitrat wird CO<sub>2</sub> abgespalten und Ketoglutarat bildet sich.

Strukturell bestehen IDH aus abwechselnden α-Layern und β-Sheets in einer Sandwich-Anordnung. Es gibt zwei verschiedene Enzymgruppen, je nachdem ob NAD<sup>+</sup> ({{EC|1.1.1.41}}) oder NADP<sup>+</sup> ({{EC|1.1.1.42}}) [[Coenzym|Kofaktor]] ist. Beide haben [[Magnesium|Mg<sup>2+</sup>]] oder [[Mangan|Mn<sup>2+</sup>]] als Metallion. Homologe der ersten Gruppe bestehen aus drei Untereinheiten (Heterotetramer ααβγ) und sind im [[Mitochondrium]] lokalisiert, während die zweite Gruppe Homodimere sind, mit je einer Isoform im Mitochondrium und im [[Cytosol]].<ref>{{InterPro|IPR004434|Isocitrate dehydrogenase NAD-dependent}}</ref> IDH kommen in allen Lebewesen vor. Beim Menschen sind die drei IDH-Isoformen in fünf [[Gen]]en codiert, deren Defekte zu erblichen Stoffwechselstörungen führen können:

{| class="wikitable" style="text-align:center"
|-
! Gen !! Protein !! Aminosäuren !! UniProt !! OMIM !! Kommentar
|-
| {{HGNC||IDH1}} || IDH(NADP), zytoplasmisch || 414 || {{UniProt|O75874|kurz}} || {{OMIM|147700|kurz}} || [[Gliom]]e
|-
| {{HGNC||IDH2}} || IDH(NADP), mitochondriell || 413 || {{UniProt|P48735|kurz}} || {{OMIM|147650|kurz}} || [[Gliom]]e, [[2-Hydroxyglutarazidurie]]<ref>[http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=DE&Expert=19 ''2-Hydroxyglutarazidurie''.] Orphanet</ref>
|-
| {{HGNC||IDH3A}} || IDH(NAD), mitochondriell, Untereinheit alpha || 339 || {{UniProt|P50213|kurz}} || {{OMIM|601149|kurz}} ||
|-
| {{HGNC||IDH3B}} || IDH(NAD), mitochondriell, Untereinheit beta || 351 || {{UniProt|O43837|kurz}} || {{OMIM|604526|kurz}} || [[Retinitis pigmentosa]]<ref>D. T. Hartong, M. Dange u.&nbsp;a.: ''Insights from retinitis pigmentosa into the roles of isocitrate dehydrogenases in the Krebs cycle.'' In: ''Nature genetics.'' Band 40, Nummer 10, Oktober 2008, S.&nbsp;1230–1234, [[doi:10.1038/ng.223]]. PMID 18806796. {{PMC|2596605}}.</ref>
|-
| {{HGNC||IDH3G}} || IDH(NAD), mitochondriell, Untereinheit gamma || 354 || {{UniProt|P51553|kurz}} || {{OMIM|147700|kurz}} ||
|}

== Reaktionsmechanismus ==
[[Datei:Isocitratdehydrogenase2.png|links|mini|Ausschnitt aus Untereinheit&nbsp;1: katalytisches Zentrum mit Mg<sup>2+</sup>-Ion; der Aminosäurerest ASP-283 stammt aus der Untereinheit&nbsp;2]]
Die im ersten Schritt erfolgende Oxidation des Isocitrats '''1''' liefert neben NADH die 2-Oxocarbonsäure Oxalsuccinat '''2''', welche als [[Komplexchemie|zweizähniger]] [[Ligand]] über die [[Ketone|Ketogruppe]] und die dazu ''alpha-''[[Ständigkeit|ständige]] [[Carboxygruppe]] das [[Metallion]] (Mn<sup>2+</sup> oder Mg<sup>2+</sup>) komplexiert. Dadurch bedingt wird die Carbonylfunktion polarisiert, was die Neigung der ''beta''ständigen Carboxygruppe zur Decarboxylierung immens erhöht, so dass sich im nun folgenden Decarboxylierungsschritt die über die Komplexbildung stabilisierte [[Enol]]form des 2-Oxoglutarats '''3''' bildet. Nach Protonierung wird das [[2-Oxoglutarat]](α-Ketoglutarat) '''4''' freigesetzt. Die mitochondriale [[Nicotinamidadenindinukleotid|NAD]]<sup>+</sup>-abhängige Isocitrat-Dehydrogenase kann im Gegensatz zur [[Nicotinamidadenindinukleotidphosphat|NADP]]<sup>+</sup>-abhängigen kein Oxalsuccinat als Substrat binden, um 2-Oxoglutarat zu bilden.

Wie jede Dehydrogenase ist auch die Isocitrat-Dehydrogenase durch [[Adenosintriphosphat|ATP]] bzw. [[Adenosindiphosphat|ADP]] regulierbar. Das ATP bewirkt eine indirekte Hemmung, das ADP eine indirekte Aktivierung der Dehydrogenase, da sie auf die Kinase-Untereinheit einwirken. ATP stimuliert die Kinase-Untereinheit, diese phosphoryliert die Untereinheit I der Isocitrat-Dehydrogenase, was deren Inaktivierung nach sich zieht. Entsprechend wirkt ADP als Antagonist und führt zu einer indirekten Aktivierung der Isocitrat-Dehydrogenase. Diesen Regulierungsprozess durch [[Phosphorylierung]] und [[Dephosphorylierung]] bezeichnet man als Interkonversion.

== Literatur ==
* P. T. Tan, A. H. Wei: ''The epigenomics revolution in myelodysplasia: a clinico-pathological perspective.'' In: ''[[Pathology (Zeitschrift)|Pathology]]'', Band 43, Nummer 6, Oktober 2011, S.&nbsp;536–546, [[doi:10.1097/PAT.0b013e32834a4061]]. PMID 21881538. (Review).
* L. Dang, S. Jin, S. M. Su: ''IDH mutations in glioma and acute myeloid leukemia.'' In: ''[[Trends in Molecular Medicine]]'', Band 16, Nummer 9, September 2010, S.&nbsp;387–397, [[doi:10.1016/j.molmed.2010.07.002]]. PMID 20692206. (Review).
* M. Rossetto, P. Ciccarino u.&nbsp;a.: ''Metabolism of glioma and IDH1/IDH2 mutations.'' In: ''Revue neurologique'', Band 167, Nummer 10, Oktober 2011, S.&nbsp;699–703, [[doi:10.1016/j.neurol.2011.08.002]]. PMID 21885076. (Review).
* A. Nekrutenko, D. M. Hillis u.&nbsp;a.: ''Cytosolic isocitrate dehydrogenase in humans, mice, and voles and phylogenetic analysis of the enzyme family.'' In: ''Molecular biology and evolution'', Band 15, Nummer 12, Dezember 1998, S.&nbsp;1674–1684, PMID 9866202.

== Weblinks ==
{{Wikibooks|Biochemie und Pathobiochemie: Citratzyklus}}
* [http://proteopedia.org/wiki/index.php/Isocitrate_dehydrogenase ''Isocitrate dehydrogenase''.] [[Proteopedia]]

== Einzelnachweise ==
<references />

[[Kategorie:Oxidoreduktase]]