Quelltext der Seite Neprilysin

{{Infobox Protein
| Name            = 
| Bild            = Neprilysin 1r1h.png
| Bild_legende    = Bändermodell nach {{PDB|1R1H}}
| PDB             = {{PDB2|1DL9}}, {{PDB2|1DMT}}, {{PDB2|1QVD}}, {{PDB2|1R1H}}, {{PDB2|1R1I}}, {{PDB2|1R1J}}, {{PDB2|1Y8J}}, {{PDB2|2QPJ}}, {{PDB2|2YB9}}, {{PDB2|4CTH}}
| Groesse         = 749 Aminosäuren
| Kofaktor        = Zn<sup>2+</sup>
| Precursor       = 
| Struktur        = single pass Typ&nbsp;2 Membranprotein
| Isoformen       = 
| HGNCid          = 7154
| Symbol          = MME
| AltSymbols      = ; NEP; CALLA; CD10; DKFZp686O16152; MGC126681; MGC126707
| OMIM            = 120520
| UniProt         = P08473
| MGIid           = 97004
| CAS             = {{CASRN|82707-54-8|KeinCASLink=1|Q0}}
| CASergänzend    = 
| ATC-Code        = <!-- {{ATC|X99|XX99}} -->
| DrugBank        = 
| Wirkstoffklasse = 
| EC-Nummer       = 3.4.24.11
| Kategorie       = Metalloprotease
| Peptidase_fam   = M13.001
| Reaktionsart    = hydrolytische Spaltung zwischen hydrophoben Aminosäuren, besonders bei Phenylalanin oder Tyrosin
| Substrat        = Protein
| Produkte        = 
| Homolog_db      = HOGENOM
| Homolog_fam     = Metallopeptidase
| Taxon           = [[Lebewesen]]
| Taxon_Ausnahme  = 
| Orthologe       = {{Protein Orthologe
    | Spezies1 = Mensch
    | Spezies2 = Hausmaus
   | S1_EntrezGene = 4311
 | S1_Ensembl = ENSG00000196549
 | S1_RefseqmRNA = NM_000902
 | S1_RefseqProtein = NP_000893
 | S1_GenLoc_db = hg38
 | S1_GenLoc_chr = 3
 | S1_GenLoc_start = 155024124
 | S1_GenLoc_end = 155183729
 | S1_Uniprot = P08473
 | S2_EntrezGene = 17380
 | S2_Ensembl = ENSMUSG00000027820
 | S2_RefseqmRNA = NM_001289462
 | S2_RefseqProtein = NP_001276391
 | S2_GenLoc_db = mm10
 | S2_GenLoc_chr = 3
 | S2_GenLoc_start = 63241537
 | S2_GenLoc_end = 63386030
 | S2_Uniprot = Q61391
 }}
}}

'''Neprilysin''' ist ein im menschlichen Körper weit verbreitetes [[Enzym]], vor allem in den [[Niere]]n und der [[Lunge]]. Es ist auch unter den Namen '''Neutrale [[Endopeptidase]]''' und '''Membran-Metallo-Endopeptidase''' (MME) bekannt und wird durch das Gen MME codiert. Darüber hinaus spielt es in der [[Onkologie]] und in der [[Immunhistochemie]] eine große Rolle, dort unter den synonymen Bezeichnungen '''CD 10''' ([[Liste der humanen CD-Antigene|''Cluster of Differentiation 10'']]) und '''CALLA''' (''common acute lymphoblastic leukemia antigen'').

== Wirkweise ==
Neprilysin ist eine Zink(II)-abhängige [[Zellmembran|membrangebundene]] [[Metalloprotease]], wobei der auf der Zellmembran sitzende Teil des Proteins (die Ektodomäne) dann in den [[Extrazellularraum]] freigesetzt wird. Dort baut Neprilysin zahlreiche [[Peptidhormone]] durch enzymatische Spaltung am [[Amino-Terminus]] [[Hydrophobie|hydrophober]] [[Aminosäure]]n ab. Hierzu gehören [[Hormon]]e wie [[Glukagon]] und [[Enkephaline]], aber auch zahlreiche parakrin wirkende Peptide wie [[Bradykinin]], [[Angiotensin II]], [[Oxytozin|Oxytocin]], [[Substanz P]], [[Endothelin]] und natriuretische Peptide wie [[Atriales natriuretisches Peptid|ANP]] und [[Brain natriuretic Peptide|BNP]], aber auch [[Beta-Amyloid]].

== Pathologische Bedeutung ==
Im menschlichen [[Gehirn]] baut Neprilysin das [[Protein]] [[Beta-Amyloid]] ab, dessen Anreicherung im Gehirn mit der [[Alzheimer-Krankheit]] assoziiert ist.<ref>E. Malito, R. E. Hulse, W. J. Tang: ''Amyloid beta-degrading cryptidases: insulin degrading enzyme, presequence peptidase, and neprilysin.'' In: ''Cellular and molecular life sciences : CMLS.'' Band 65, Nummer 16, August 2008, S.&nbsp;2574–2585, {{ISSN|1420-682X}}. [[doi:10.1007/s00018-008-8112-4]]. PMID 18470479. {{PMC|2756532}}.</ref>  Es wird vermutet, dass dabei das Neprilysin den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt darstellt. Damit könnte eine therapeutische Aktivierung den Abbau des Amyloids beschleunigen. Tatsächlich zeigt die Neprilysin-[[Knockout-Maus]] eine Alzheimer-ähnliche Verhaltensstörung und eine Amyloid-Anreicherung im Gehirn. Auch ein Gendefekt des MME, das Neprilysin codiert, steht im Verdacht, das Risiko für die Alzheimer-Erkrankung beim Menschen zu erhöhen.<ref>J. Pacheco-Quinto, A. Herdt, C. B. Eckman, E. A. Eckman: ''Endothelin-converting enzymes and related metalloproteases in Alzheimer's disease.'' In: ''Journal of Alzheimer's disease : JAD.'' Band 33 Suppl 1, 2013, S.&nbsp;S101–S110, {{ISSN|1875-8908}}. [[doi:10.3233/JAD-2012-129043]]. PMID 22903130. {{PMC|3677825}}.</ref> Das Peptidhormon [[Somatostatin]] hingegen kann die Enzymaktivität des Neprilysin steigern, seine Produktion im Gehirn sinkt aber mit höherem Alter. Dies könnte die altersbedingte Zunahme der Amyloid-Ablagerungen erklären, aber auch eine [[Oxidativer Stress|oxidative Schädigung]] könnte die im Alter abnehmende Neprilysin-Aktivität erklären.

== Bio- bzw. Zellmarker ==
Während nicht geklärt ist, ob Neprilysin bei der [[Karzinogenese|Tumorentwicklung]] eine Rolle spielt, zeigt sich jedoch bei einzelnen Krebsarten ein typisches [[Genexpression|Expressionsmuster]]. Bei einigen Krebsarten, und vor allem metastasierten Tumoren und besonders bei fortgeschrittenen [[Malignes Melanom|malignen Melanomen]], ist Neprilysin stark überexprimiert, bei anderen, wie vor allem dem [[Lungenkrebs]], stark unterexprimiert. Dann kann Neprilysin die wachstumsfördernde Wirkung von [[Genexpression|autokrinen]] Tumorpeptiden, wie etwa dem [[Bombesin]], durch Abbau nicht mehr hemmen.

Im Bereich der [[Hämatologie]] werden hämatopoetische Vorläuferzellen, die CD-10, also Neprilysin, exprimieren, als „gemeinsame Lymphozyten-Vorläuferzellen“ (''common lymphoid progenitors'') eingeordnet, da sie sich noch sowohl zu [[T-Lymphozyt]]en als auch zu [[B-Lymphozyt]]en und [[NK-Zelle]]n [[Differenzierung (Biologie)|differenzieren]] können.
Auch bei der [[Immunphänotypisierung]] im Rahmen der [[Klassifikation]] der [[Akute lymphatische Leukämie|akuten lymphatischen Leukämie]] spielt es eine wichtige Rolle, da eine CD-10-Expression besonders für die „prä-B-ALL“ typisch ist. Andere hämatologische Malignome mit CD-10-Expression sind u.&nbsp;a. das [[Burkitt-Lymphom]], das angioimmunoblastische [[T-Zell-Lymphom]], die [[chronische myeloische Leukämie]] in der Blastenkrise und gelegentlich das diffuse großzellige B-Zell-[[Lymphom]], während eine CD-10-Expression bei der [[Akute myeloische Leukämie|akuten myeloischen Leukämie]], der [[Chronische lymphatische Leukämie|chronischen lymphatischen Leukämie]] sowie Mantelzell- und Grenzzonen-Lymphomen eher negativ ist.

== {{Anker|ARNI}} Medizinische Anwendungen von Inhibitoren ==

Der am längsten zugelassene Neprilysin-Inhibitor [[Racecadotril]] ([[acetorphan]]) wirkt über die Hemmung des Abbaus von Enkephalin und hemmt bei Diarrhoe die übermäßige Flüssigkeitsausscheidung in den Darm. Die basale Sekretion bleibt dagegen unbeeinträchtigt.

[[Sacubitril]], ebenfalls ein Neprilysin-Inhibitor, wurde mit dem [[AT1-Antagonist]]en [[Valsartan]] kombiniert im Wirkstoff LCZ696 in der PARADIGM-HF-Studie  an 8442 Patienten zur Therapie der [[Herzinsuffizienz]] eingesetzt. LCZ696 (Markenname Entresto) zeigte in dieser Studie ein besseres Ergebnis als der [[ACE-Hemmer]] [[Enalapril]]<ref>John J.V. McMurray, Milton Packer, Akshay S. Desai, Jianjian Gong, Martin P. Lefkowitz, Adel R. Rizkala, Jean L. Rouleau, Victor C. Shi, Scott D. Solomon, Karl Swedberg, Michael R. Zile, for the PARADIGM-HF Investigators and Committees: ''Angiotensin–Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure'' [[New England Journal of Medicine]], 2014, Band 371, Ausgabe 11 vom 11. September 2014, Seiten 993–1004; [[doi:10.1056/NEJMoa1409077]].</ref>.<ref>Mariell Jessup: ''Neprilysin inhibition - a novel therapy for heart frailure'' [[New England Journal of Medicine]] 2014, Band 371, Ausgabe 11 vom 11. September 2014, Seiten 1062–1064, [[doi:10.1056/NEJMe1409898]].</ref> Medikamente dieser Gruppe werden als '''Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitoren (ARNI)''' bezeichnet. Der Wirkmechanismus von Sacubitril in der Herzinsuffizienz ist unklar. Postuliert wird eine Hemmung des Abbaus natriuretischer Peptide und damit vermehrt ANP/BNP-cGMP Signaltransduktion. Ein eindeutiger Nachweis hierzu fehlt, ebenso wie der Ausschluss der Beteiligung anderer stabilisierter Peptide.

Andere Neprilysin-Inhibitoren sind [[Omapatrilat]], [[RB-101]] und [[UK-414,495]]. In einer größeren Studien zeigte Omapatrilat, das auch das Angiotensin-Converting Enzyme (ACE) hemmt, anders als die Kombination von Sacubitril mit dem [[AT1-Antagonist]]en [[Valsartan]] keine signifikant besseren Ergebnisse als Enalapril bei der Behandlung der Herzinsuffizienz, es wurde aber möglicherweise mit einer einmal täglichen Gabe unterdosiert.<ref>M. Packer, R. M. Califf, M. A. Konstam et al.: ''Comparison of omapatrilat and enalapril in patients with chronic heart failure: the omapatrilat versus enalapril randomized trial of utility in reducing events (OVERTURE)'' [[Circulation]] 2002, Band 106, Seiten 920–926.</ref> Keine dieser letztgenannten Neprilysin-Inhibitoren gelang je auf den Markt und in klinische Anwendung.

Einige Pflanzenextrakte inhibieren ebenfalls die enzymatische Aktivität des Neprilysin, so Methanol-[[Extraktion (Verfahrenstechnik)|Extrakte]] von ''[[Ceropegia]] rupicola'', ''[[Kniphofia]] sumarae'', ''[[Plectranthus]] cf. barbatus'' und wässerige Extrakte von ''[[Rötegewächse|Pavetta]] longiflora''.<ref>R. Alasbahi, M. F. Melzig: ''Screening of some Yemeni medicinal plants for inhibitory activity against peptidases.'' In: ''Die Pharmazie.'' Band 63, Nummer 1, Januar 2008, S.&nbsp;86–88, PMID 18271311.</ref>

== Einzelnachweise ==
<references />

[[Kategorie:Peptidase]]
[[Kategorie:Immunologie]]
[[Kategorie:Codiert auf Chromosom 3 (Mensch)]]