Quelltext der Seite PZM21

{{Infobox Chemikalie
| Strukturformel  = [[Datei:PZM21.svg|250px|Strukturformel von PZM21]]
| Suchfunktion    = C19H27N3O2S
| Andere Namen    = 1-[(2''S'')-2-(Dimethylamino)-3-(4-hydroxyphenyl)propyl]-3-[(2''S'')-1-(thiophen-3-yl)propan-2-yl]harnstoff <small>([[IUPAC-Nomenklatur|IUPAC]])</small>
| Summenformel    = C<sub>19</sub>H<sub>27</sub>N<sub>3</sub>O<sub>2</sub>S
| CAS             = {{CASRN|1997387-43-5}}
| EG-Nummer       = 
| ECHA-ID         = 
| PubChem         = 121596705
| ChemSpider      = 58145207
| DrugBank        = DB14030
| Molare Masse    = 361,50 g·mol<sup>−1</sup>
| Quelle GHS-Kz   = NV
| GHS-Piktogramme = {{GHS-Piktogramme|/}}
| GHS-Signalwort  = 
| H               = {{H-Sätze|/}}
| EUH             = {{EUH-Sätze|/}}
| P               = {{P-Sätze|/}}
| Quelle P        = <!-- <ref name="Quellname" /> -->
| MAK             = <!-- ml·m<sup>−3</sup>, mg·m<sup>−3</sup> -->
| ToxDaten        = <!-- {{ToxDaten|Typ= |Organismus= |Applikationsart= |Wert=  mg·kg<sup>−1</sup>|Bezeichnung= |Quelle= }}-->
}}

'''PZM21''' ist ein experimenteller μ-[[Opioidrezeptor]]-[[Partialagonist]], der [[Analgesie|schmerzlindernd]] wirkt. Seine Analgesiewirkung betrifft vorwiegend die affektive Komponente des Schmerzerlebens.<ref name="pmid27533032">{{cite journal |author=Manglik A, Lin H, Aryal DK, et al. |title=Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects |journal=Nature |volume=537 |issue=7619 |pages=185–190 |date=2016 |pmid=27533032 |pmc=5161585 |doi=10.1038/nature19112 |url=}}</ref> Nach gegenwärtigem Kenntnisstand (2021) bietet er mit seinem Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil keine wesentlichen Vorteile gegenüber herkömmlichen [[Opioide|Opioidanalgetika]]. In [[Primaten]] zeigte sich der Wirkstoff weniger [[Potenz (Pharmakologie)|potent]] als viele klinisch gebräuchliche Opioide.<ref name="pmid32819621">{{cite journal |author=Ding H, Kiguchi N, Perrey DA, Nguyen T, Czoty PW, Hsu FC, Zhang Y, Ko MC |title=Antinociceptive, reinforcing, and pruritic effects of the G-protein signalling-biased mu opioid receptor agonist PZM21 in non-human primates |journal=Br J Anaesth |volume=125 |issue=4 |pages=596–604 |date=2020 |pmid=32819621 |pmc=7565907 |doi=10.1016/j.bja.2020.06.057 |url=}}</ref>

Im Jahre 2016 wurde PZM21 als ein auf einem neuen Chemotypus basierender vollsynthetischer μ-Opioidrezeptor-[[Agonist (Pharmakologie)|Agonist]] beschrieben, der sich durch ein außergewöhnlich günstiges Verhältnis von erwünschter schmerzstillender Wirkung versus typischer Opioidnebenwirkungen auszeichnen sollte. Zugeschrieben wurde dies einem hohen Maß an [[Funktionelle Selektivität|funktioneller Selektivität]] zugunsten der [[G-Proteine|G-Protein-Kopplung]] gegenüber der Bindung von [[β-Arrestin|beta-Arrestin-2]].<ref name="pmid27533032"/> Diese Forschungsergebnisse fanden ein begeistertes Medienecho.<ref>n-tv.de: [https://www.n-tv.de/wissen/Neues-Molekuel-kann-Morphium-ersetzen-article18445331.html Neues Molekül kann Morphium ersetzen], überprüft am 29. August 2016.</ref><ref>Focus-online: [https://www.focus.de/gesundheit/news/pzm21-das-perfekte-medikament-dieses-molekuel-kann-morphium-ersetzen_id_5838008.html Forscher finden "ideales Opioid"], überprüft am 29. August 2016.</ref><ref>Jan Osterkamp: [https://www.spektrum.de/news/wirksames-opiumschmerzmittel-mit-geringem-suchtpotenzial/1420379 ''Wirksames Opiumschmerzmittel mit geringem Suchtpotential?''], [[Spektrum.de]] vom 18. August 2016</ref><ref>[[Augsburger Allgemeine]]: [https://www.augsburger-allgemeine.de/wissenschaft/Morphium-Morphium-Ersatz-ohne-Nebenwirkungen-Forscher-entwickeln-neues-Schmerzmittel-id38836852.html ''Morphium-Ersatz ohne Nebenwirkungen: Forscher entwickeln neues Schmerzmittel''], 20. August 2016</ref><ref>[[Deutsche Apothekerzeitung]], [https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/daz-az/2016/daz-35-2016/neues-opioid-pzm21 ''Neues Opioid PZM21''], 1. September 2016</ref><ref>Reinhard Door: [https://www.apotheken-umschau.de/krankheiten-symptome/symptome/schmerzmittel-opioid-forschung-721159.html  ''Schmerzmittel: Opioid-Forschung''], [[Apotheken Umschau]] vom 14. März 2019</ref> PZM21 ging hervor aus einem [[Hochdurchsatz-Screening|Hochdurchsatz]]-[[Docking (Chemie)|Docking]] mit [[Wirkstoffdesign#Struktur-basiert|strukturbasierter]] Affinitätsoptimierung einer ausgewählten [[Leitstruktur (Pharmakologie)|Leitsubstanz]].<ref name="pmid27533032"/><ref>Peter Gmeiner: [https://www.fau.de/2016/08/news/wissenschaft/schmerzmittel-das-weder-abhaengigkeit-noch-atemstillstand-ausloest/ Schmerzmittel ohne Nebenwirkung], 17. August 2016, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, überprüft am 29. August 2016.</ref>

Kontrolluntersuchungen kamen zu dem Schluss, dass PZM21 dem prototypischen Opioid [[Morphin]] in vielen wesentlichen Aspekten therapeutisch nicht überlegen und auch bezüglich des Reizdurchsatzes eine Sonderstellung nicht erkennbar ist.<ref name="pmid29582414">{{cite journal |author=Hill R, Disney A, Conibear A, Sutcliffe K, Dewey W, Husbands S, Bailey C, Kelly E, Henderson G |title=The novel μ-opioid receptor agonist PZM21 depresses respiration and induces tolerance to antinociception |journal=Br J Pharmacol |volume=175 |issue=13 |pages=2653–2661 |date=2018 |pmid=29582414 |pmc=6003631 |doi=10.1111/bph.14224 |url=}}</ref> Die um die Jahrtausendwende lancierte These, dass ein hohes Bias in Bezug auf die vorstehend beschriebenen [[Signaltransduktion]]swege mit einer drastischen Verringerung der vielfältigen Nebenwirkungen einherginge, weckte hohe Erwartungen, die sich nicht erfüllt haben.<ref name="pmid32052419">{{cite journal |author=Kliewer A, Gillis A, Hill R, Schmiedel F, Bailey C, Kelly E, Henderson G, Christie MJ, Schulz S |title=Morphine-induced respiratory depression is independent of β-arrestin2 signalling |journal=Br J Pharmacol |volume=177 |issue=13 |pages=2923–2931 |date=2020 |pmid=32052419 |pmc=7280004 |doi=10.1111/bph.15004 |url=}}</ref> Ein Experiment an Ratten stellte heraus, dass PZM21, anders als herkömmliche Opioidanalgetika, keine suchtfördernde Eigenschaft zeigte. Die Beobachtung einer lediglich moderaten Ausschüttung von [[Dopamin]] im [[Striatum]] und stärkerer Ausschüttung von [[Serotonin]] lassen dies erklärlich erscheinen.<ref name="pmid31347704">{{cite journal |author=Kudla L, Bugno R, Skupio U, et al. |title=Functional characterization of a novel opioid, PZM21, and its effects on the behavioural responses to morphine |journal=Br J Pharmacol |volume=176 |issue=23 |pages=4434–4445 |date=2019 |pmid=31347704 |pmc=6932942 |doi=10.1111/bph.14805 |url=}}</ref> Demgegenüber fand eine Studie an [[Rhesusaffe]]n bei intravenöser Gabe eine Selbstverabreichungsneigung im selben Maße wie für [[Oxycodon]]. Die analgetische Potenz des PZM21 betrug ein Zehntel des Oxycodons, während die Wirkdauer beider Wirkstoffe annähernd gleich war.<ref name="pmid32819621"/> Der Wirkstoff wird langsam zu inaktiven Metaboliten verstoffwechselt.<ref name="pmid27533032"/>

Die Synthese von PZM21 ist mit einem gewissen Aufwand verbunden. Ein Verfahren aus dem Jahr 2018 benötigt sieben Schritte und liefert 22,5 % Ausbeute.<ref name="pmid32831629">{{cite journal |author=Perrey D, Zhang D, Nguyen T, Carroll FI, Ko MC, Zhang Y |title=Synthesis of Enantiopure PZM21, A Novel Biased Agonist of the Mu-Opioid Receptor |journal=European J Org Chem |volume=2018 |issue=29 |pages=4006–4012 |date=2018 |pmid=32831629 |pmc=7440027 |doi=10.1002/ejoc.201800517 |url=}}</ref>

== Einzelnachweise ==
<references />

[[Kategorie:Opioid]]
[[Kategorie:Thiophen]]
[[Kategorie:Harnstoff]]
[[Kategorie:Dimethylamin]]
[[Kategorie:Phenol]]
[[Kategorie:Abkürzung]]