Pegcetacoplan
| Strukturformel | |||||||
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| Trp(Me) = 1-Methyl-L-Tryptophan AEEA = 2-[2-(2-Aminoethoxy)ethoxy]essigsäure | |||||||
| Allgemeines | |||||||
| Freiname | Pegcetacoplan | ||||||
| Andere Namen |
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| Summenformel | C170H248N50O47S4 · (C2H4O)n (n=800-1100) | ||||||
| Externe Identifikatoren/Datenbanken | |||||||
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| Eigenschaften | |||||||
| Molare Masse | ca. 43,5 kDa | ||||||
| Sicherheitshinweise | |||||||
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| Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen. | |||||||
Pegcetacoplan (APL-2) ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Komplementinhibitoren, einer Gruppe von Stoffen, die auf das Immunsystem wirken. Er wurde im Mai 2021 in den USA unter dem Namen Empaveli (Apellis Pharmaceuticals) zur Behandlung der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie (PNH), einer seltenen, lebensbedrohlichen Blutkrankheit, zugelassen.[2] Im Dezember 2021 folgte die Zulassung in der EU (Handelsname Aspaveli; Swedish Orphan Biovitrum AB).[3]
Das Mittel wird subkutan (unter die Haut) verabreicht.
Eigenschaften
Pegcetacoplan ist ein symmetrisches Molekül, das aus zwei identischen Pentadecapeptiden besteht, die kovalent an die Enden eines linearen PEG-Moleküls gebunden sind. Die beiden Peptidstrukturen enthalten 1-Methyl-L-Tryptophan (Trp(Me)) in Position 4 und 2-[2-(2-Aminoethoxy)ethoxy]essigsäure (AEEA) in Position 14.
Wirkungsmechanismus
Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) ist eine seltene, durch einen erworbenen Gendefekt bedingte Erkrankung des Blutes, bei der vor allem die roten Blutkörperchen (Erythrozyten) durch das Komplementsystem, einem Teil des körpereigenen Immunsystems, zerstört werden. Die Krankheit äußert sich durch schwere Anämie, die häufig regelmäßige Bluttransfusionen erfordert, und häufig mit der Ausscheidung von dunkelgefärbtem Urin, Erschöpfung und Müdigkeit, erhöhtem Puls und anderen Symptomen einhergeht. Unbehandelt ist die PNH oft tödlich.
Pegcetacoplan bindet an das Protein C3 des Komplementsystems und dessen Aktivierungsfragment C3b und reguliert dadurch die Spaltung von C3 und die Bildung von nachgeschalteten Effektoren der Komplementaktivierung. Es greift in die Komplementkaskade ein und wirkt sowohl in der C3b-vermittelten extravaskuläre Hämolyse (EVH) als auch in der terminalen, durch den Membranangriffskomplex (MAC) vermittelten, intravaskulären Hämolyse (IVH).[4] Dadurch wird die Zerstörung der Erythrozyten vermindert und die Symptome der Krankheit werden gebessert.
Therapeutische Verwendung
Pegcetacoplan ist in den USA zugelassen zur Behandlung der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie (PNH) bei Erwachsenen. Er wird zweimal wöchentlich subkutan infundiert und ist der First-in-class-Wirkstoff aus der Gruppe der Komplement-C3-Inhibitoren. Die Verwendung erfolgt ausschließlich in einem eingeschränkten Programm im Rahmen einer Risikobewertungs- und Minderungsstrategie (risk evaluation and mitigation strategy, REMS).[2]
In der EU umfasst das zugelassene Anwendungsgebiet die Behandlung von erwachsenen Patienten mit PNH, die nach Behandlung mit einem C5-Inhibitor für mindestens drei Monate nach wie vor anämisch sind.[5]
Nebenwirkungen und Anwendungsbeschränkungen
Allgemein sind die häufigsten Nebenwirkungen Reaktionen an der Injektionsstelle, Infektionen, Durchfall, Bauchschmerzen, Infektionen der Atemwege, Virusinfektionen und Müdigkeit.[4] Als schwerwiegende Nebenwirkungen können Infektionen mit bekapselten Bakterien einschließlich Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis Typ A, C, W, Y und B sowie Haemophilus influenzae Typ B (Hib) auftreten, die lebensbedrohlich sein können, sofern sie nicht frühzeitig behandelt werden.[4]
Studien
Die Zulassung beruht auf den Daten der randomisierten, offenen, kontrollierten, 16-wöchigen Phase-3-Studie APL2-302.[6] Es nahmen 80 Patienten mit PNH und Anämie teil, die zuvor mit dem für PNH bereits zugelassenen Komplement-C5-Inhibitor Eculizumab behandelt worden waren. In beiden Behandlungsgruppen lag der durchschnittliche Hämoglobinwert zu Beginn der Behandlung bei 8,7 g/dl, was auf eine schwere Anämie hinweist. Nach 16 Wochen wurde der Schweregrad der Anämie in den beiden Behandlungsgruppen anhand der Hämoglobinkonzentration verglichen. Bei Patienten in der Pegcetacoplan-Gruppe stieg der Hämoglobinwert um durchschnittlich 2,4 g/dl. In der Eculizumab-Gruppe sank der Hämoglobinwert um durchschnittlich 1,5 g/dl.[2]
Gestützt werden die Ergebnisse der APL2-302-Studie durch zwei nicht kontrollierte Studien (Studie APL2-202,[7] Studie APL2-CP-PNH-204[8]) an insgesamt 24 Patienten mit PNH, die zuvor keinen Komplementinhibitor (Eculizumab) erhalten hatten, eine PNH-Klongröße von mindestens 10 % und einen LDH-Wert von mindestens dem 2-fachen der oberen Normgrenze aufwiesen sowie mindestens eine Bluttransfusion in den 12 Monaten vor Studienbeginn hatten.
Einzelnachweise
- ↑ Dieser Stoff wurde in Bezug auf seine Gefährlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
- ↑ a b c FDA approves new treatment for adults with serious rare blood disease, FDA, 18. Mai 2021.
- ↑ Aspaveli auf der Website der Europäischen Arzneimittelagentur. In: www.ema.europa.eu. Abgerufen am 17. Dezember 2021.
- ↑ a b c Empaveli - Presribing information, Apellis Pharmaceuticals, Mai 2021 (PDF).
- ↑ Aspaveli - Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels. In: www.ema.europa.eu. 16. Dezember 2021, abgerufen am 17. Dezember 2021.
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Klinische Studie (Phase 3): Study to Evaluate the Efficacy and Safety of APL-2 in Patients With Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH) bei Clinicaltrials.gov der NIH.
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Klinische Studie (Phase 2): A Phase IIa Study to Assess the Safety, Efficacy, and Pharmacokinetics of Subcutaneously Administered Pegcetacoplan (APL-2) in Subjects With PNH bei Clinicaltrials.gov der NIH.
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Klinische Studie (Phase 1): Pilot Study to Assess Safety, Preliminary Efficacy and Pharmacokinetics of S.C. Pegcetacoplan (APL-2) in PNH Subjects. (PADDOCK) bei Clinicaltrials.gov der NIH.
