Sotorasib
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| Allgemeines | |||||||||||||
| Freiname | Sotorasib | ||||||||||||
| Andere Namen |
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| Summenformel | C30H30F2N6O3 | ||||||||||||
| Externe Identifikatoren/Datenbanken | |||||||||||||
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| Eigenschaften | |||||||||||||
| Molare Masse | 560,6 g·mol−1 | ||||||||||||
| pKS-Wert |
8,06 und 4,56[1] | ||||||||||||
| Sicherheitshinweise | |||||||||||||
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| Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen. | |||||||||||||
Sotorasib (Handelsname: Lumykras resp. Lumakras; Hersteller: Amgen) ist ein Arzneistoff der KRASG12C-Inhibitoren, der gegen Tumoren mit Mutationen im KRas-Gen eingesetzt wird. In den USA ist er seit Mai 2021 als Lumakras zugelassen zur Behandlung des nicht-kleinzelligen Lungenkrebses (NSCLC).[3] In Großbritannien wurde Sotorasib (Lumykras) im September 2021[4] und in der EU im Januar 2022 zugelassen.[5]
Eigenschaften
Sotorasib ist ein niedermolekularer Kinaseinhibitor. Die atropisomere stabile (1M)-Form ist pharmakologisch aktiv, indem sie sich in die Oberflächenfurche im KRASG12C-Protein einzuschieben vermag und dort eine irreversible, kovalente Bindung eingeht über die Reaktion mit der SH-Gruppe einer Cysteinstruktur in Position 12, die nur in der mutierten KRas-Form, nicht jedoch in der normalen Form („Wildtyp“) vorkommt.[6]
Ein weiteres chirales Zentrum befindet sich in der Position 2 des Piperazin-Strukturelements.
Die Löslichkeit von Sotorasib im wässrigen Milieu erstreckt sich im pH-Bereich zwischen 1,2 und 6,8 von 1,3 mg/ml bis 0,03 mg/ml.[1]
Wirkungsmechanismus
KRas-Mutationen treten häufig bei metastasierten Tumorerkrankungen auf. Eine spezifische Mutation, die als KRasG12C bekannt ist, ist ein wichtiger Treiber für das Tumorwachstum und kommt bei vielen unterschiedlichen soliden Tumoren vor.[7] Ungefähr 13 % der NSCLC-Tumoren weisen KRasG12C-Mutation auf.[8] Durch die irreversible, kovalente Bindung an das Cystein (C12) im mutierten KRas-Protein sperrt Sotorasib das Protein in einem inaktiven Zustand, wodurch die Downstream-Signalübertragung verhindert wird, ohne dass der Wildtyp des KRas-Proteins beeinträchtigt wird. In der Folge wird das krankhafte Zellwachstum gehemmt und die Apoptose in KRasG12C-Tumorzellen gefördert.[1]
Studien
Die Zulassung beruht auf Ergebnissen einer Untergruppe aus einer einarmigen, offenen, multizentrischen klinischen Studie (CodeBreaK 100),[9] in der Sotorasib bei insgesamt über 700 Patienten mit KRasG12C-mutierten Tumoren untersucht wurde.
Begutachtet wurde eine Untergruppe von 124 Teilnehmern, die an einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten KRasG12C-mutierten NSCLC litten und bereits eine Behandlung mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor und/oder eine platinbasierte Chemotherapie erhalten hatten. Die objektive Ansprechrate (objective response rate) betrug 37 % und die durchschnittliche Ansprechdauer (duration of response, DoR) 11 Monate.[10] Bei mindestens 58 % währte die Ansprechdauer mindestens sechs Monate.[1]
Weblinks
Einzelnachweise
- ↑ a b c d Prescribing information – Lumakras, Amgen Inc. Mai 2021 (PDF)
- ↑ a b AChemBlock: AMG-510 98% | CAS: 2296729-00-3 | AChemBlock, abgerufen am 18. Juni 2021
- ↑ FDA grants accelerated approval to sotorasib for KRAS G12C mutated NSCLC, FDA, 28. Mai 2021, abgerufen am 13. September 2021.
- ↑ UK's MHRA Grants Early Access to Amgen's Lumakras for KRAS-Mutant Lung Cancer, precisiononcologynews vom 10. September 2021, abgerufen am 13. September 2021.
- ↑ EUROPEAN COMMISSION APPROVES LUMYKRAS® (SOTORASIB) FOR PATIENTS WITH KRAS G12C-MUTATED ADVANCED NON-SMALL CELL LUNG CANCER, PM Amgen vom 9. Januar 2022, abgerufen am 15. Januar 2022
- ↑ Amgen unveils its KRas inhibitor in human clinical trials, Chemical & Engineering News (C&EN), 3. April 2019.
- ↑ S. Siebenand: KRAS-Inhibitoren im Test, pharmazeutische-zeitung.de, 30. September 2020.
- ↑ D. Hüttmann: Neues Wirkprinzip schließt Therapielücke bei Krebs, pharmazeutische-zeitung.de, 3. Juni 2021.
- ↑
Klinische Studie (Phase 1/2): A Phase 1/2, Study Evaluating the Safety, Tolerability, PK, and Efficacy of AMG 510 in Subjects With Solid Tumors With a Specific KRAS Mutation (CodeBreaK 100) bei Clinicaltrials.gov der NIH
- ↑ Ferdinandos Skoulidis, et al.: Sotorasib for Lung Cancers with KRAS p.G12C Mutation. In: New England Journal of Medicine. 4. Juni 2021, doi:10.1056/NEJMoa2103695.
