Benutzer:Falko Krügel

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Klassifikation nach ICD-10
E72.8 Sonstige näher bezeichnete Störungen des Aminosäurestoffwechsels
ICD-10 online (WHO-Version 2019)

Der Kreatin-Transporter-Defekt (kurz CTD) ist eine sehr seltene, zu den Syndromalen X-chromosomalen mentalen Retardierungen zählende angeborene Störung des Kreatintransportes. Das Hauptmerkmal ist eine ausgeprägte geistige Behinderung infolge eines starken Kreatinmangels und einer zellulären Energiestörung der Nervenzellen. Ferner kann sich ein komplexes Spektrum weiterer Symptome, darunter schwere geistige Behinderung, Epilepsie, Verhaltensprobleme (Autismus, ADHS), Entwicklungsverzögerung in Sprache und Motorik, epileptische Anfälle, Gedeihstörungen und gastrointestinale Probleme, manifestieren.

Synonyme sind: SLC6A8-Mangel; Kreatin-Transporter-Mangel; CRT1-Defekt; CTD (Creatine Transporter Deficiency)

Verbreitung und Vererbung

Verbreitung

Die Häufigkeit ist nicht bekannt, bislang wurden mehr als 150 Betroffene beschrieben. Es wird vermutet, dass die tatsächliche Prävalenz des Kreatin-Transporter-Defekts im Zuge von Fehldiagnosen unterschätzt wird,[1] weil einigen Patienten mit SLC6A8-Mangel Autismus, ADHS oder eine ungeklärte geistige Behinderung diagnostiziert wurde.[2] Vermutet wird, dass Mutationen am SLC6A8-Gen für ca. 1 bis 2 % der geistigen Entwicklungsstörungen verantwortlich sind. Die Ergebnisse eines SLC6A8-Screenings von 478 Männern mit mentaler Retardierung unbekannter Ursache deuten darauf hin, dass etwa 1 % der untersuchten Männer eine SLC6A8-Mutation aufweisen könnten.[3] Anhand einer anderen Stichprobe von 288 Patienten mit syndromalen X-chromosomalen mentalen Retardierungen stellte sich heraus, dass mindestens 2,1 % eine Mutation auf dem SLC6A8-Gen aufwiesen (6 von 288 Patienten).[4]

Vererbung

Aufgrund der X-chromosomal-rezessiven Vererbung ist zumeist das männliche Geschlecht symptomatisch.[5] Heterozygote Patientinnen mit SLC6A8-Mangel weisen aufgrund der zufälligen X-Chromosomen-Inaktivierung eine große phänotypische Variabilität auf, sodass keine oder leichte Symptome, aber auch schwere Erkrankungen aufkommen können.[6] Die Vererbung erfolgt X-chromosomal-rezessiv[7], wobei angenommen wird, dass 20 bis 30 % durch de novo Mutation verursacht werden[8].

Klinische Erscheinungen

Die klinischen Ausprägungen des SLC6A8-Mangels wird von neurologischen Beeinträchtigungen dominiert.[9]

Klinische Kriterien sind:[7]

  • Krankheitsbeginn während des Kindesalters, meist in den ersten Lebensjahren
  • intellektuelles Defizit
  • Verhaltensauffälligkeiten
  • Krampfanfälle
  • stark verzögerte Sprachentwicklung

Hinzu können Mikrozephalie, Hypoplasie des Mittelgesichtes mit langem und schmalem Gesicht und prominentem Kinn kommen

Graphik zu den Häufigkeiten der Erkrankung

Ursache

Bedeutung des Kreatin-Transporters im menschlichen Organismus

Kreatin versorgt Zellen mit energiereichen Phosphaten. Durch enzymkatalysierte Hydrolyse wird das Adenosintriphosphat-Molekül in Adenosindiphosphat und Phosphat gespalten, wodurch Energie frei wird, die beispielsweise für die Synthese organischer Moleküle, den aktiven Stofftransport durch Biomembranen oder bei der Muskelkontraktion eingesetzt wird.

Der Kreatin-Transporter steuert den Kreatinfluss im gesamten Körper und übernimmt vielschichtige physiologische Aufgaben (siehe Abbildung yx) . Als Membranprotein auf der Oberfläche der Zellmembran steuert er den Zufluss und die Versorgung mit Kreatin in den einzelnen Organen (Blut zu Zelle). Seine hauptsächliche Aufgabe ist es, die zellulären Kreatinreserven, die sich täglich in den Zellen um 1,7 % abbauen, aufzufüllen. Das betrifft insbesondere Hirn- und (Herz)-Muskelzellen.[2]

  • Zentrales Nervensystem: Der Transporter überträgt Kreatin durch die Blut-Hirn-Schranke ins zentrale Nervensystem und spielt eine wesentliche Rolle bei der Versorgung der Hirnzellen mit Kreatin, wodurch höhere kognitive Funktionen ermöglicht werden.
  • Skelettmuskulatur: Im muskulären Engeriestoffwechsel ist Keratin unter anderem als Teil des Kreatin-Phosphokreatin-Systems als Energie-Zwischenspeicher im flüssigen Zellplasma (zytosolischer Puffer) durch die Regeneration von ATP bei der Muskelkontraktion beteiligt.[10][11]
  • Herzmuskulatur: Versorgung der Herzmuskulatur mit Kreatin
  • Embryonale Entwicklung: Kreatin-Transporter in der Plazenta nehmen Kreatin zur embyofetalen Entwicklung auf.
  • Gastrointestinaltrakt: Versorgung der Darmepithelien mit Kreatin zur lokalen Verwertung.
  • Immunregulator: Kreatin hat regulierende Wirkung bei in Leukozyten und stabilisiert die Plasmamembranen der Erythrozyten.
  • Nieren: Kreatin-Transporter resorbieren Kreatin aus dem Primär-Urin.
  • Retina: Aufnahme von Kreatin in der Retina.
  • Haut: Kreatin wirkt bei der Wundheilung mit und unterstützt den Hautschutz bei UV-Belastung.

Genetische Ursache

Der Erkrankung liegen Mutationen im SLC6A8-Gen auf dem X-Chromosom Genort q28 zugrunde, welches für den Kreatin-Transporter kodiert.[12] Dieses Gen wird in allen Geweben ubiquitär exprimiert. Aus klinischer Perspektive umfasst der Kreatin-Transporter-Defekt eine breite Palette von Symptomen, die von der jeweiligen Mutationsvariante abhängen. Bei vielen der Mutationen handelt es sich um Punktmutationen, von denen bekannt ist, dass sie Faltungsdefekte des Kreatintransporter-Proteins auslösen. Die Defekte führen dazu, dass sie sich nicht an der Zelloberfläche lokalisieren und ihre Funktion übernehmen können, sondern im endoplasmatischen Retikulum verbleiben.[2] Einige Mutationen führen zu wesentlich schwerwiegenderen Phänotypen als andere.[13] Die Zusammenstellung der Genmutationen, und die Streubreite der Symptomatik ist in nachfolgender Tabelle dargestellt.

Varianten der Genmutation mit identifizierten klinischen Symptomen, zusammengestellt nach [2][13] und weiterbearbeitet.
Variante Klinische Symptomatik Einzelnachweis
P31L Krampfanfälle, Entwicklungsverzögerung in Sprache und Motorik, Volumenabnahme des Thalamus (Thalamusatrophie) [14]
G87R intellektuelle Beeinträchtigung [4]
G132V intellektuelle Beeinträchtigung [1]
R207W globale Entwicklungsverzögerung, Hypertonie, intellektuelle Beeinträchtigung und Störung der Planung von Sprechbewegungen (Sprechapaxie) [15]
G253R milde intellektuelle Beeinträchtigung und Sprachverzögerungen [16]
N331K Sprechverzögerungen, Krampfanfälle und Hyperaktivität [17]
C337W intellektuelle Beeinträchtigung [4]
G356V Epilepsie und milde intellektuelle Beeinträchtigung [18]
G381R intellektuelle Beeinträchtigung, Krampfanfälle, Verhaltens, und Sprechstörungen, Hypertonie und gastrointestinale Probleme [19]
P382L schwere geistige Behinderung, Sprechverzögerung, Verhaltensprobleme und Epilepsie [18]
P390L intellektuelle Beeinträchtigung, Lernbehinderung, Krampfanfälle, Hyperaktivität und impulsives Verhalten [4][20]
R391W Krampfanfälle, Hyperaktivität, Agressivität und Essstörungen (Hyperphagie) [17]
T394K intellektuelle Beeinträchtigung, schwere Entwicklungsverzögerungen, Sprachbehinderung, Krampfanfälle und leichter Autismus [21]
A404P leichte psychomotorische Retardierung, sprachliche Beeinträchtigung [22]
G424D Sprach- und Sprechverzögerung, Lernbehinderung, leichte autistische Merkmale, soziale Ängste und Aufmerksamkeitsdefizite, aggressives Verhalten, Impulsivität und Hyperaktivität [23]
D466R Entwicklungsverzögerung, Dystonie, ausbleibende Sprachentwicklung und Epilepsie [24]
D474G milde intellektuelle Beeinträchtigung und gelegentliche Fieberschübe [25]
C491W tonisch-klonische Krampfanfälle [1]
M510K moderate intellektuelle Beeinträchtigung, auf Antiepileptika ansprechende Anfälle, Hypertonie und Dysarthie [25]
P544L moderate intellektuelle Beeinträchtigung, Hypertonie, verzögerte Sprachentwicklung, epileptische Wellen [26]
P554L intellektuelle Beeinträchtigung, Hypertonie, schwere Störung der Sprachentwicklung, Krampfanfälle, arzneimittelresitente Epilepsie und Autismus sowie plötzlicher Tod einer Patientin im Alter von 17 Jahren [4][27]
G561A intellektuelle Beeinträchtigung [28]
F315del intellektuelle Beeinträchtigung, Epilepsie, Autismus und Sprachverzögerung [29]
N336del intellektuelle Beeinträchtigung, Krampfanfälle und motorische Dyspraxie [30]
I347del moderate intellektuelle Beeinträchtigung, aggressives Verhalten und Krampfanfälle [31]
F354del intellektuelle Beeinträchtigung [32]
F360del intellektuelle Beeinträchtigung, Epilepsie, Autismus und Sprachverzögerung [29][33]
F408del intellektuelle Beeinträchtigung, Epilepsie, Autismus, Krampfanfälle, Sprach- und Sprechverzögerung und ein reduziertes Interesse an der Umgebung [34][35]


Zwischenzeitlich wurden weitere Kreatin-Transporter-Defekte identifiziert, sodass die X-Chromosomal vererbte Erkrankung abzugrenzen ist gegenüber

  • Typ II (GAMT-Mangel) (Synonym: Guanidinoacetate Methyltransferase Deficiency; GAMT Deficiency; Creatine Deficiency Syndrome Due To GAMT Deficiency; CCDS2) mit Mutationen im GAMT-Gen auf Chromosom 19 an p13.3, welches für die Guanidinoacetat-N-Methyltransferase kodiert.[12]
  • Typ III (AGAT-Mangel) (Synonym: Arginine:Glycine Amidinotransferase Deficiency; AGAT Deficiency; GATM Deficiency; Creatine Deficiency Syndrome Due To AGAT Deficiency; CCDS3) mit Mutationen im GATM-Gen auf Chromosom 15 an q21.q, welches für die L-Arginin:Glycin-Amidinotransferase kodiert.[12]

Diagnostik

Mehrstufige Diagnostik zum gesicherten Befund

Die Diagnostik erfolgt in mehreren Schritten.[9]

  1. Im Urin oder Blut lassen sich Kreatin und Metaboliten bestimmen. Ein erhöhtes Kreatin-zu-Kreatinin-Verhältnis deutet auf einen Kreatin-Transporter-Defekt hin. Die Bestimmung des Kreatin-Kreatinin-Verhältnisses hat einen wichtigen diagnostischen Wert, da die nicht durch Kreatinin korrigierten Kreatinwerte im Urin von Patienten mit SLC6A8-Mangel für normal befunden werden können. Bei weiblichen Patienten mit einem Kreatin-Transporter-Defekt wurde im Zuge des Urinscreening beschrieben, dass teilweise normale Kreatin-Werte im Urin gemessen werden, wodurch die Bestimmung des Kreatinwertes im diagnostischen Verfahren unzureichend sein kann.[6]
  2. Punkt 1 ersetzend oder ergänzend ist eine zerebrale 1H-Protonenspektroskopie möglich, die den Kreatinmangel im Gehirn erfasst.
  3. Die biochemischen Untersuchungen werden anschließend durch humangenetische Untersuchungen gesichert.[7]

Pränatale Diagnostik des Kreatin-Transporter-Defekts

Bei Trägerinnen des SLC6A8-Mangels ist zuvor die Bestimmung des Geschlechts des Fötus anhand des Karyotyps der fetalen Zellen durch Amniozentese oder Chorionbiopsie erforderlich. Bei männlichen Föten wird das SLC6A8-Gen in der fetalen DNA untersucht. Bei weiblichen Föten kann ein Indexfall in der Familie eine medizinische Indikation für eine pränatale Diagnose darstellen.

Differentialdiagnostik

Abzugrenzen sind andere Formen des Kreatinmangels wie der GAMT-Mangel[36] oder AGAT-Mangel[37], s. unter Ursachen.

Forschung und Thearapieansätze

Die Erstbeschreibung erfolgte im Jahre 2001 durch die niederländische Ärztin Gajja S. Salomons und Mitarbeiter.[38] Grundsätzliches Ziel bei der Erforschung therapeutischer Ansätze ist es, einen Anstieg des zellulären Kreatinspiegels herbeizuführen. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt kann keine der verfügbaren therapeutischen Maßnahmen das klinische Ergebnis bei einem der diagnostizierten CTD-Patienten verbessern. Nachfolgend werden die Erkenntnisse aus verschiedenen molekularen, tierexperimentellen und menschlichen Fallstudien vorgestellt.

Orale Gabe von Kreatinmonohydrat, L-Arginin und Glycin

In einer Überschichtstudie wird 10 von 28 Patienten, die im Zuge einer hoch dosierten oralen Gabe von Kreatinmonohydrat zusammen mit L-Arginin und Glycin erhalten haben, eine klinische Verbesserung des Zustandes, z. B. durch eine Abnahme der Anfälle und Verbesserung der muskulären Symptome, beschrieben.[6][39] Jedoch wird der oralen Gabe in diversen Untersuchungen eine Ineffektivität bzw. Unwirksamkeit dieser Behandlungsmöglichkeit im Hinblick auf eine Steigerung des Kreatingehalts im Gehirn bescheinigt.[6][34][40][41][42] Es ist zu berücksichtigen, dass eine kombinierte Gabe von L-Arginin und Glycin bei einigen Patienten Hyperhomocysteinämie hervorgerufen hat.[43] Hohe L-Arginin-Dosen über einem längeren Zeitraum setzen Patienten durch eine erhöhte Stickoxid-Synthese einem potenziellen Toxizitätsrisiko aus.[6] Bei einer heterozygoten Patientin mit starker Epilepsie bewirkte die Gabe von Kreatin in Kombination mit Arginin und Glycin eine vollständige Auflösung der Anfälle.[44]

Als Hauptursache für den ausbleibenden Anstieg des zerebralen Kreatins wird diskutiert, dass im Zuge des Kreatintransportes über die Blut-Hirn-Schranke (BHS), bis zu drei bzw. fünf Membranen zu passieren sind (mit bzw. ohne Sternzellen),[45] die ohne funktionales Transporterprotein nicht oder in zu geringer Menge überwindbar sind: Von den mikrokapillaren Endothelzellen an der BHS zu den umgebenden Astrozyten und zu den Gehirnzellen im ZNS-Parenchym (z. B. Neuronen und Oligodendrozyten) (siehe Abbildung).

Entwicklung von lipophilen Kreatin-Analoga

Kreatin-Analoga sind der Grundsubstanz Kreatin sehr ähnlich und weisen daher vergleichbare chemische Eigenschaften auf. Von einigen lipophilen Kreatin-Derivaten wird angenommen, dass sie eine gute Permeabilität durch die Doppellipidschicht der Zellmembran aufweisen. Dadurch könnte es möglich sein, auch ohne den Kreatin-Transporter den Kreatingehalt an den organischen Wirkungsorten zu erhöhen. Lipophile Kreatin-Analoga könnten sich somit als ein vielversprechender Arzneimittelkandidat erweisen. [46] Ausgewählte Beispiele von lipophilen Analoga mit bereits erfolgten Untersuchungsmethoden und -ergebissen:

Kreatin-Analoga Vorgehen / Ergebnis Einzelnachweis
Kreatinbenzylester/

Phosphokreatin -Mg- Komplexacetat

Der Kreatin- und Phosphokreatingehalt erhöhte sich in In-vitro-Hippocampusscheiben bei Mäusen. [47]
Cyclocreatin Die kognitiven Fähigkeiten von Knockout-Mäusen steigerten sich nach der Gabe von Cyclocreatin. [48][49]
Kreatinethylester Zwölfmonatige Gaben bei vier Patienten führten zu keiner signifikanten klinischen Wirkung. [50]
Betaine Mehrmonatige Gaben führte bei zwei Halbbrüdern zu klinischen Verbesserungen, wobei auch allgemeine Nahrungsaufnahme der Patienten überwacht und verbessert wurde. [51]
Dodecyl-Kreatin-Ester Dodecyl-Kreatin-Ester, welches in Hüllen von Lipid-Nanokapseln eingefügt wurde, war in einem in vitro-Zellen basiertem BHS-Modell in der Lage, die BHS-Schranke zu überwinden und Endothelzellen zu erreichen. In menschlichen Fibroblasten ohne Kreatintransporter wurde eingekapseltes Dodecyl-Kreatin-Ester freigesetzt und intern zu Biokreatin transferiert. [52]

Pharmakologische Chaperone

Der Kreatin-Transporter an der Zellmembran mit möglichen Mutationsvarianten und die Wirkung des synthetischen Chaperon 4-Phenyl-Butyric-Acid

Bei pharmakologischen Chaperonen handelt es sich um kleine Moleküle, die die Fehlfaltung des mutierten Proteins verhindern/korrigieren, seine Translokation an die richtige zelluläre Lokalisation ermöglichen und dafür sorgen können, dass es seine Aktivität wiedererlangt. Sie können sich daher als therapeutischer Ansatz für Patienten mit Fehlfaltungsmutationen von SLC6A8-Varianten eigenen. Für einige Mutationen, die zu Fehlfaltungen des Transporters führten, wurde mit 4-Phenyl-Butyric-Acid (4-PBA) experimentiert, um die Fehlfaltungen zu korrigieren (siehe Abbildung). Auch wenn die genauen Wirkmechanismen von 4-PBA noch weitgehend unbekannt sind, beweisen Untersuchungen mit dem synthetischen Chaperon 4-PBA grundsätzlich, dass Fehlfaltungen am SLC6A8-Protein behoben werden können. Vorausgesetzt, es handelt sich um eine Mutationsvariante, die auf Proteinfaltungsfehler im endoplasmatischen Retikulum zurückzuführen ist.[13] Ursächlich ist hierfür, dass 4-PBA im endoplasmatischen Retikulum wirkt und die dort durchgeführte Faltung des Transporterproteins beeinflussen kann.

Gentherapie

Aktuell sind mehrere Ansätze in Arbeit, die auf adeno-assoziierte Viren (AAV) basieren. Sie werden bereits als viraler Vektor in der Gentherapie verwendet und haben sich als einer der am häufigsten und sichersten Vektoren erwiesen.[45] In Hinsicht auf den Kreatin-Transporter-Defekt sind die besonderen Vorteile der AAV, dass sie sich leicht manipulieren lassen, um ein Transgen zur Genübertragung in die Zellen/Zellkerne zu übertragen und durch sie Neuronen mit der gewünschten Gensequenz zu infizieren. Damit könnte ermöglicht werden, dass funktionsfähige Transporter-Proteine in den Hinzellen etabliert werden können, wodurch die Patienten ausreichende Mengen an Kreatin anreichern könnten.

Sonstiges

Dachorganisation und Zusammenschluss von Patienten

Die Vereinigung für Kreatinmangel (Association for Creatine Deficiencies, ACD; https://creatineinfo.org/) ist eine internationale gemeinnützige Organisation, die sich allen drei zerebralen Kreatinmangelsyndromen widmet. Ihre Aufgabe ist es unter anderem, die medizinische Forschung für Behandlungen und Heilmethoden zu fördern und finanzieren und Patienten aufzuklären.


Im deutschsprachigen Raum kann unter http://kreatininfo.org/ Kontakt zu Betroffenen aufgenommen werden.

Literatur

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  • A. Schulze: Creatine deficiency syndromes. In: Molecular and cellular biochemistry. Bd. 244, Nr. 1–2, Februar 2003, S. 143–150, doi:10.1023/A:1022443503883. PMID 12701824. (Review).

Einzelnachweise

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  5. ↑ Genetics Home Reference
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  8. ↑ Caro-Lyne DesRoches, Jaina Patel, Peixiang Wang, Berge Minassian, Gajja S. Salomons: Estimated carrier frequency of creatine transporter deficiency in females in the general population using functional characterization of novel missense variants in the SLC6A8 gene. In: Gene. Band 565, Nr. 2, Juli 2015, S. 187–191, doi:10.1016/j.gene.2015.04.011 (elsevier.com [abgerufen am 10. September 2022]).
  9. ↑ a b Marie Joncquel-Chevalier Curt, Pia-Manuela Voicu, Monique Fontaine, Anne-Frédérique Dessein, Nicole Porchet: Creatine biosynthesis and transport in health and disease. In: Biochimie. Band 119, Dezember 2015, S. 146–165, doi:10.1016/j.biochi.2015.10.022 (elsevier.com [abgerufen am 28. September 2022]).
  10. ↑ Markus Wyss, Rima Kaddurah-Daouk: Creatine and Creatinine Metabolism. In: Physiological Reviews. Band 80, Nr. 3, 1. Juli 2000, ISSN 0031-9333, S. 1107–1213, doi:10.1152/physrev.2000.80.3.1107 (physiology.org [abgerufen am 10. September 2022]).
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