Hexokinase 3

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Hexokinase 3
Andere Namen
  • Hexokinase 3 (White Cell)
  • Hexokinase Type III
  • Hexokinase-3
  • HK III
  • HKIII
  • HXK3

Vorhandene Strukturdaten: 3HM8

Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur 923 Aminosäuren, 99025 Da
Bezeichner
Gen-Name HK3
Externe IDs
Enzymklassifikation
EC, Kategorie 2.7.1.1
Orthologe
Mensch Hausmaus
Entrez 3101 212032
Ensembl ENSG00000160883 ENSMUSG00000025877
UniProt P52790 Q3TRM8
Refseq (mRNA) NM_002115 NM_001033245
Refseq (Protein) NP_002106 NP_001028417
Genlocus Chr 5: 176.88 – 176.9 Mb Chr 13: 55.01 – 55.02 Mb
PubMed-Suche 3101 212032

Hexokinase 3 (auch bekannt als HK3) ist ein Enzym aus der Gruppe der Hexokinasen, das beim Menschen vom HK3-Gen auf Chromosom 5 codiert wird.[1][2] Hexokinasen phosphorylieren Glucose unter Bildung von Glucose-6-phosphat (G6P) und bildet ersten Schritt in den meisten Glucosestoffwechselwegen. Das HK3-Gen codiert für Hexokinase 3. Ähnlich wie die Hexokinasen 1 und 2 wird die Hexokinase 3 als allosterisches Enzym durch sein Produkt Glucose-6-Phosphat inhibiert.[3]

Struktur

HK3 ist eine von vier hoch homologen Hexokinase-Isoformen in Säugetierzellen.[4][5] Dieses Protein hat ein Molekulargewicht von ungefähr 100 kDa und besteht aus zwei sehr ähnlichen 50 kDa-Domänen an seinen N- und C-terminalen Enden.[5][6] Die hohe Ähnlichkeit mit einer 50-kDa-Hexokinase (GCK) und dessen Existenz legen nahe, dass die 100-kDa-Hexokinasen über Genduplikation und Tandem-Ligation von einem 50-kDa-Vorläufer abstammen.[6]

Wie bei HK1 besitzt nur die C-terminale Domäne eine katalytische Fähigkeit, wohingegen vorhergesagt wird, dass die N-terminale Domäne Glucose- und G6P-Bindungsstellen sowie eine Region mit 32 Resten enthält, die für eine ordnungsgemäße Proteinfaltung wesentlich ist.[5][6] Darüber hinaus hängt die katalytische Aktivität von der Wechselwirkung zwischen den beiden terminalen Domänen ab.[6] Im Gegensatz zu HK1 und HK2 fehlt HK3 eine mitochondriale Bindungssequenz am N-Terminus.[6][7]

Funktion

Als cytoplasmatische Isoform der Hexokinase und Mitglied der Zuckerkinasefamilie katalysiert HK3 den geschwindigkeitsbestimmenden und ersten obligatorischen Schritt des Glucosestoffwechsels, nämlich die ATP-abhängige Phosphorylierung von Glucose zu G6P.[6][8] Physiologische G6P-Konzentrationen können diesen Prozess regulieren, indem sie HK3 als negative Rückkopplung hemmen, obwohl anorganisches Phosphat die G6P-Hemmung lindern kann.[5][9] Anorganisches Phosphat kann HK3 auch direkt regulieren und die Doppelregulation passt möglicherweise besser zu seinen anabolen Funktionen.[5] Durch die Phosphorylierung von Glucose verhindert HK3 effektiv, dass Glucose die Zelle verlässt und bindet so Glucose an den Energiestoffwechsel.[5][6] Im Vergleich zu HK1 und HK2 besitzt HK3 eine höhere Affinität zu Glucose und bindet das Substrat auch auf physiologischem Niveau, obwohl diese Bindung durch intrazelluläres ATP abgeschwächt werden kann.[5] Einzigartig ist, dass HK3 in hohen Konzentrationen durch Glucose gehemmt werden kann.[7][10] HK3 reagiert auch weniger empfindlich auf die G6P-Hemmung.[5][7]

Trotz seiner fehlenden mitochondrialen Assoziation schützt HK3 die Zelle auch vor Apoptose.[6][11] Eine Überexpression von HK3 hat zu erhöhten ATP-Konzentrationen, einer verringerten Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), einer abgeschwächten Verringerung des Mitochondrienmembranpotentials und einer verbesserten Mitochondrienbiogenese geführt. Insgesamt kann HK3 das Überleben der Zellen fördern, indem es die ROS-Werte kontrolliert und die Energieproduktion steigert. Derzeit ist nur bekannt, dass Hypoxie die HK3-Expression über einen HIF-abhängigen Weg induziert. Die induzierbare Expression von HK3 zeigt seine adaptive Rolle bei Stoffwechselvorgängen auf Veränderungen in der zellulären Umgebung.[6]

Insbesondere wird HK3 in Geweben ubiquitär exprimiert, wenn auch in relativ geringer Häufigkeit.[5][6] Höhere Häufigkeiten an HK3 wurden im Lungen-, Nieren- und Lebergewebe angegeben.[5][6] In Zellen lokalisiert sich HK3 im Cytoplasma und bindet möglicherweise an die Kernhülle.[6][7] HK3 ist die vorherrschende Hexokinase in myeloischen Zellen, insbesondere Granulozyten.[12]

Klinische Bedeutung

HK3 wird in malignen follikulären Schilddrüsenknoten überexprimiert. In Verbindung mit Cyclin A und Galectin-3 könnte HK3 als diagnostischer Biomarker für das Screening auf Malignität bei Patienten verwendet werden.[11][13] Es wurde festgestellt, dass HK3 bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) und Promyelozytenleukämie (M3) unterdrückt ist.

Es ist bekannt, dass der Transkriptionsfaktor PU.1 die Transkription des anti-apoptotischen BCL2A1-Gens direkt aktiviert oder die Transkription des p53-Tumorsuppressors hemmt, um das Zellüberleben zu fördern und dass er auch die HK3-Transkription während der Differenzierung von Neutrophilen direkt aktiviert, um das kurzfristige Zellüberleben von reifen Neutrophilen zu unterstützen.[14] Zu den Regulatoren, die die HK3-Expression in AML unterdrücken, gehören PML, RARA und CEBPA.[14][12] In Bezug auf die akute lymphatische Leukämie (ALL) ergab eine funktionelle Anreicherungsanalyse, dass HK3 ein Schlüsselgen ist und legt nahe, dass HK3 die anti-apoptotische Funktion mit HK1 und HK2 teilt.[11]

Einzelnachweise

  1. ↑ H. Furuta, S. Nishi, M. M. Le Beau, A. A. Fernald, H. Yano, G. I. Bell: Sequence of human hexokinase III cDNA and assignment of the human hexokinase III gene (HK3) to chromosome band 5q35.2 by fluorescence in situ hybridization. In: Genomics. Band 36, Nummer 1, August 1996, S. 206–209, doi:10.1006/geno.1996.0448, PMID 8812439.
  2. ↑ A. Colosimo, G. Calabrese, M. Gennarelli, A. M. Ruzzo, F. Sangiuolo, M. Magnani, G. Palka, G. Novelli, B. Dallapiccola: Assignment of the hexokinase type 3 gene (HK3) to human chromosome band 5q35.3 by somatic cell hybrids and in situ hybridization. In: Cytogenetics and cell genetics. Band 74, Nummer 3, 1996, S. 187–188, doi:10.1159/000134409, PMID 8941369.
  3. ↑ HK3 hexokinase 3 (human)
  4. ↑ K. Murakami, H. Kanno, J. Tancabelic, H. Fujii: Gene expression and biological significance of hexokinase in erythroid cells. In: Acta haematologica. Band 108, Nummer 4, 2002, S. 204–209, doi:10.1159/000065656, PMID 12432216 (Review).
  5. ↑ a b c d e f g h i j K. Okatsu, S. Iemura, F. Koyano, E. Go, M. Kimura, T. Natsume, K. Tanaka, N. Matsuda: Mitochondrial hexokinase HKI is a novel substrate of the Parkin ubiquitin ligase. In: Biochemical and biophysical research communications. Band 428, Nummer 1, November 2012, S. 197–202, doi:10.1016/j.bbrc.2012.10.041, PMID 23068103.
  6. ↑ a b c d e f g h i j k l E. Wyatt, R. Wu, W. Rabeh, H. W. Park, M. Ghanefar, H. Ardehali: Regulation and cytoprotective role of hexokinase III. In: PLOS ONE. Band 5, Nummer 11, November 2010, S. e13823, doi:10.1371/journal.pone.0013823, PMID 21072205, PMC 2972215 (freier Volltext).
  7. ↑ a b c d W. Lowes, M. Walker, K. G. Alberti, L. Agius: Hexokinase isoenzymes in normal and cirrhotic human liver: suppression of glucokinase in cirrhosis. In: Biochimica et Biophysica Acta. Band 1379, Nummer 1, Januar 1998, S. 134–142, doi:10.1016/s0304-4165(97)00092-5, PMID 9468341.
  8. ↑ S. Reid, C. Masters: On the developmental properties and tissue interactions of hexokinase. In: Mechanisms of ageing and development. Band 31, Nummer 2, 1985 Jul-Aug, S. 197–212, doi:10.1016/s0047-6374(85)80030-0, PMID 4058069.
  9. ↑ R. L. Printz, H. Osawa, H. Ardehali, S. Koch, D. K. Granner: Hexokinase II gene: structure, regulation and promoter organization. In: Biochemical Society transactions. Band 25, Nummer 1, Februar 1997, S. 107–112, doi:10.1042/bst0250107, PMID 9056853 (Review).
  10. ↑ M. L. Cárdenas, A. Cornish-Bowden, T. Ureta: Evolution and regulatory role of the hexokinases. In: Biochimica et Biophysica Acta. Band 1401, Nummer 3, März 1998, S. 242–264, doi:10.1016/s0167-4889(97)00150-x, PMID 9540816 (Review).
  11. ↑ a b c H. Y. Gao, X. G. Luo, X. Chen, J. H. Wang: Identification of key genes affecting disease free survival time of pediatric acute lymphoblastic leukemia based on bioinformatic analysis. In: Blood cells, molecules & diseases. Band 54, Nummer 1, Januar 2015, S. 38–43, doi:10.1016/j.bcmd.2014.08.002, PMID 25172542.
  12. ↑ a b E. A. Federzoni, M. Humbert, B. E. Torbett, G. Behre, M. F. Fey, M. P. Tschan: CEBPA-dependent HK3 and KLF5 expression in primary AML and during AML differentiation. In: Scientific Reports. Band 4, März 2014, S. 4261, doi:10.1038/srep04261, PMID 24584857, PMC 3939455 (freier Volltext).
  13. ↑ L. Hooft, A. A. van der Veldt, O. S. Hoekstra, M. Boers, C. F. Molthoff, P. J. van Diest: Hexokinase III, cyclin A and galectin-3 are overexpressed in malignant follicular thyroid nodules. In: Clinical endocrinology. Band 68, Nummer 2, Februar 2008, S. 252–257, doi:10.1111/j.1365-2265.2007.03031.x, PMID 17868400.
  14. ↑ a b E. A. Federzoni, P. J. Valk, B. E. Torbett, T. Haferlach, B. Löwenberg, M. F. Fey, M. P. Tschan: PU.1 is linking the glycolytic enzyme HK3 in neutrophil differentiation and survival of APL cells. In: Blood. Band 119, Nummer 21, Mai 2012, S. 4963–4970, doi:10.1182/blood-2011-09-378117, PMID 22498738, PMC 3367898 (freier Volltext).
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