p21-aktivierte Kinasen

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p21-aktivierte Kinasen (PAK) sind eine Enzymfamilie, die zu den Serin/Threonin-Proteinkinasen zählt. Dabei werden diese Kinasen durch das Protein CDK-Inhibitor 1 (p21) aktiviert. Die Aktivität von PAK1, PAK2 und PAK3 wird durch das Binden an die Rho-GTPasen Rac und CDC42 stimuliert, während PAK4, PAK5 und PAK6 unabhängig von Rho-GTPasen agieren.[1] PAK spielen eine wichtige Rolle bei zahlreichen zellulären Prozessen, z. B. bei der Signaltransduktion, Organisation des Cytoskeletts, zellulären Morphogenese, Gentranskription und dem Überleben der Zelle.[2][3]

Eigenschaften

Struktur und Aktivierung

Spezifisch für die Gruppe I der PAK ist deren autoinhibitorische Domäne (engl. autoinhibitory domain, AID), welche sich mit der GTPase-Bindungsdomäne (GBD) überlappt und somit eine wichtige Rolle für die PAK-Aktivierung spielt.[4][5] Durch das Binden an CDC42 oder Rac wird eine Autophosphorylierung eingeleitet, die zur Aktivierung der Kinasen führt. Die Inhibition erfolgt durch Dimerisierung, bei der die AID an die Proteinkinase-Domäne bindet.

Gruppe II besitzt dagegen AID-ähnliche Domänen.[6][7][8] Sie enthält ein autoinhibitorisches Pseudosubstrat (engl. autoinhibitory pseudosubstrate, PS), wie z. B. die AID, und sich neben der GBD befindet. Das PS ist eine prolinreiche Region und ist in der Lage mit Proteinen zu interagieren, die eine SH3-Domäne beinhalten. Autoinhibitorische Pseudosubstrate werden von der Proteinkinase-Domäne erkannt, was zur Interaktion zwischen den Domänen und zur Inhibition führt. Durch Binden an einer SH3-Domäne wird die Interaktion durch Autophosphorylierung unterbrochen und führt zur Aktivierung.[6][9][8]

Organisation des Cytoskeletts

Die Effektoren CDC42 und Rac sind als Regulatorproteine des Cytoskeletts bekannt. Hauptsächlich regulieren PAK das Cytoskelett mithilfe polymerisierter Aktinstrukturen durch Bildung von Filopodien und Lamellipodien; ebenfalls beteiligen sie sich an der Organisation von Mikrotubuli.

Ebenfalls spielen Myosine eine wichtige Rolle bei Organisation des Cytoskeletts. Die Gruppe I phosphoryliert in Nervenzellen ein Serinrest der leichten Kette des Myosins (MLC).[10][11] Dadurch wird das polymersierte Aktin stabilisiert und kann somit die Bildung von Dornenfortsätzen regulieren. Außerdem phosphorylieren sie die leichte Kette des Myosin IV, das am Membrantransport und an der Zellmigration beteiligt ist.[12]

Ein weiteres Substrat für beide Gruppen ist die LIM-Kinase 1 (LIMK1).[13] Bei Phosphorylierung des Proteins wird auch das Protein Cofilin phosphoryliert, das die Depolymerisierung von Aktin hemmt, um so die Aktinfilamente zu stabilisieren.[14][15] Filamin A ist ein weiteres regulatorisches Protein. Es gehört zu den Aktin-bindenden Proteinen (ABP) und verbindet Aktinfilamente mit der Zellmembran. Dabei wird Filamin A durch PAK1 phosphoryliert, um so die Kontrolle der Aktinstabilität zu gewährleisten. Filamin A kann sich ebenfalls an die GBD von PAK1 binden, um somit seine Kinaseaktivität zu stimulieren.[16][17] Des Weiteren beteiligt sich der Arp 2/3-Komplex auch an der Organisation des Cytoskeletts. Dabei kontrolliert er die Aktinnukleation und die Verzweigung der Aktinfilamente. Durch Phosphorylierung der Untereinheit 1B des Arp 2/3-Komplexes (p41) wird die Anordnung des Komplexes im Zellkortex migrierender Zellen stimuliert und somit wichtig für die Zellmotilität ist.[18]

PAK in Krebs

PAK werden auch als Ursache für diverse onkogene Signaltransduktionen angesehen. Des Weiteren wurde bewiesen, dass PAK die Zellproliferation fördern, die Apoptose regulieren, sowie mitotische Abnormitäten beschleunigen, sodass es zur Tumorbildung und Zellinvasivität führt. Alterationen in der PAK-Expression wurden in menschlichen Tumoren entdeckt. Somit sollen zukünftig neue therapeutische Methoden entwickelt werden.[19]

Unterfamilien

Die menschliche PAK-Familie beinhaltet sechs Serin/Threonin-Proteinkinasen, die sich in zwei Unterfamilien unterteilen lässt, das auf der Struktur der verschiedenen Proteindomänen und der Regulation basiert:[3]

Gruppe I (Gruppe A) Funktion
PAK1 interzelluläre Signaltransportprozesse von Integrinen und Rezeptorkinasen, Zellmigration, Zelladhäsion, Proliferation, Apoptose, Mitose, Gentranskription, Steuerung des Zellzyklus, Vesikel-Transportprozesse[20]
PAK2 Signaltransduktion, Regulation des Cytoskeletts und der Zellmotilität, Steuerung des Zellzyklus, der Apoptose und der Zellproliferation[21]
PAK3 Signaltransduktion, Zellmigration, Regulation des Cytoskeletts und des Zellzyklus[22]
Gruppe II (Gruppe B) Funktion
PAK4 Signaltransduktion, Regulation des Cytoskellets, Zellmigration, Zellwachstum, Zellproliferation, Überleben der Zelle[23]
PAK5 Regulation des Cytoskeletts, Zellmigration, Zellproliferation, Überleben der Zelle[24]
PAK6 Gentranskription, Regulation des Cytoskeletts[25]

Inhibition

Die p21-aktivierte Kinasen können auch als Inhibitoren wirken. Dabei phosphorylieren die PAK spezifische Proteine, damit die Regulation verschiedener zellulärer Prozesse ermöglicht wird.[2]

Regulation der Zellproliferation
durch Phosphorylierung von:
ERα
β-Catenin
MEK1
CRAF
Regulation der Zellmotilität
durch Phosphorylierung von:
LIMK
MLCK
Merlin
STMN1
Regulation des Zellüberlebens
durch Phosphorylierung von:
NF-κB
BAD

Einzelnachweise

  1. ↑ Gary M. Bokoch: Biology of the p21-Activated Kinases. In: Biochemistry. 72, Juli 2003, S. 743–781. doi:10.1146/annurev.biochem.72.121801.161742. PMID 12676796.
  2. ↑ a b Joachim Rudolph, James J. Crawford: Inhibitors of p21-Activated Kinases (PAKs). In: J. Med. Chem.. 58, Nr. 1, 21. November 2014, S. 111–129. doi:10.1021/jm501613q. PMID 25415869.
  3. ↑ a b Jeyanthy Eswaranemail, Meera Soundararajan: UnPAKing the class differences among p21-activated kinases. In: Trends in Biochemical Sciences. 33, Nr. 8, August 2008. doi:10.1016/j.tibs.2008.06.002. PMID 18639460.
  4. ↑ M. Pirruccello, H. Sondermann, J. G. Pelton, P. Pellicena, A. Hoelz, J. Chernoff, D. E. Wemmer, J. Kuriyan: A dimeric kinase assembly underlying autophosphorylation in the p21 activated kinases. In: Journal of molecular biology. Band 361, Nummer 2, August 2006, S. 312–326, doi:10.1016/j.jmb.2006.06.017, PMID 16837009.
  5. ↑ Z. S. Zhao, E. Manser: PAK family kinases: Physiological roles and regulation. In: Cellular logistics. Band 2, Nummer 2, April 2012, S. 59–68, doi:10.4161/cl.21912, PMID 23162738, PMC 3490964 (freier Volltext).
  6. ↑ a b Y. Baskaran, Y. W. Ng, W. Selamat, F. T. Ling, E. Manser: Group I and II mammalian PAKs have different modes of activation by Cdc42. In: EMBO reports. Band 13, Nummer 7, Juni 2012, S. 653–659, doi:10.1038/embor.2012.75, PMID 22653441, PMC 3388789 (freier Volltext).
  7. ↑ Y. P. Ching, V. Y. Leong, C. M. Wong, H. F. Kung: Identification of an autoinhibitory domain of p21-activated protein kinase 5. In: The Journal of biological chemistry. Band 278, Nummer 36, September 2003, S. 33621–33624, doi:10.1074/jbc.C300234200, PMID 12860998.
  8. ↑ a b B. H. Ha, M. J. Davis, C. Chen, H. J. Lou, J. Gao, R. Zhang, M. Krauthammer, R. Halaban, J. Schlessinger, B. E. Turk, T. J. Boggon: Type II p21-activated kinases (PAKs) are regulated by an autoinhibitory pseudosubstrate. In: Proceedings of the National Academy of Sciences. Band 109, Nummer 40, Oktober 2012, S. 16107–16112, doi:10.1073/pnas.1214447109, PMID 22988085, PMC 3479536 (freier Volltext).
  9. ↑ M. Radu, G. Semenova, R. Kosoff, J. Chernoff: PAK signalling during the development and progression of cancer. In: Nature Reviews Cancer. Band 14, Nummer 1, Januar 2014, S. 13–25, PMID 24505617, PMC 4115244 (freier Volltext) (Review).
  10. ↑ E. Ramos, R. B. Wysolmerski, R. A. Masaracchia: Myosin phosphorylation by human cdc42-dependent S6/H4 kinase/gammaPAK from placenta and lymphoid cells. In: Receptors & signal transduction. Band 7, Nummer 2, 1997, S. 99–110, PMID 9392438.
  11. ↑ T. L. Chew, R. A. Masaracchia, Z. M. Goeckeler, R. B. Wysolmerski: Phosphorylation of non-muscle myosin II regulatory light chain by p21-activated kinase (gamma-PAK). In: Journal of muscle research and cell motility. Band 19, Nummer 8, November 1998, S. 839–854, PMID 10047984.
  12. ↑ M. G. Callow, S. Zozulya, M. L. Gishizky, B. Jallal, T. Smeal: PAK4 mediates morphological changes through the regulation of GEF-H1. In: Journal of cell science. Band 118, Pt 9Mai 2005, S. 1861–1872, doi:10.1242/jcs.02313, PMID 15827085.
  13. ↑ D. C. Edwards, L. C. Sanders, G. M. Bokoch, G. N. Gill: Activation of LIM-kinase by Pak1 couples Rac/Cdc42 GTPase signalling to actin cytoskeletal dynamics. In: Nature cell biology. Band 1, Nummer 5, September 1999, S. 253–259, doi:10.1038/12963, PMID 10559936.
  14. ↑ S. Arber, F. A. Barbayannis, H. Hanser, C. Schneider, C. A. Stanyon, O. Bernard, P. Caroni: Regulation of actin dynamics through phosphorylation of cofilin by LIM-kinase. In: Nature. Band 393, Nummer 6687, Juni 1998, S. 805–809, doi:10.1038/31729, PMID 9655397.
  15. ↑ N. Yang, O. Higuchi, K. Ohashi, K. Nagata, A. Wada, K. Kangawa, E. Nishida, K. Mizuno: Cofilin phosphorylation by LIM-kinase 1 and its role in Rac-mediated actin reorganization. In: Nature. Band 393, Nummer 6687, Juni 1998, S. 809–812, doi:10.1038/31735, PMID 9655398.
  16. ↑ J. Szczepanowska: Involvement of Rac/Cdc42/PAK pathway in cytoskeletal rearrangements. In: Acta biochimica Polonica. Band 56, Nummer 2, 2009, S. 225–234, PMID 19513348 (Review).
  17. ↑ R. K. Vadlamudi, F. Li, L. Adam, D. Nguyen, Y. Ohta, T. P. Stossel, R. Kumar: Filamin is essential in actin cytoskeletal assembly mediated by p21-activated kinase 1. In: Nature cell biology. Band 4, Nummer 9, September 2002, S. 681–690, doi:10.1038/ncb838, PMID 12198493.
  18. ↑ B. Dummler, K. Ohshiro, R. Kumar, J. Field: Pak protein kinases and their role in cancer. In: Cancer metastasis reviews. Band 28, Nummer 1–2, Juni 2009, S. 51–63, doi:10.1007/s10555-008-9168-1, PMID 19165420, PMC 3923596 (freier Volltext) (Review).
  19. ↑ Rakesh Kumar, Anupama E. Gururaj, Christopher J. Barnes: p21-activated kinases in cancer. In: Nature Reviews Cancer. 6, Nr. 6, Juni 2006, S. 459–471. doi:10.1038/nrc1892. PMID 16723992.
  20. ↑ PAK1 p21 protein (Cdc42/Rac)-activated kinase 1 im National Center for Biotechnology Information (NCBI). Abgerufen am 7. Februar 2016.
  21. ↑ PAK2 p21 protein (Cdc42/Rac)-activated kinase 2 im National Center for Biotechnology Information (NCBI). Abgerufen am 7. Februar 2016.
  22. ↑ PAK3 p21 protein (Cdc42/Rac)-activated kinase 3 im National Center for Biotechnology Information (NCBI). Abgerufen am 7. Februar 2016.
  23. ↑ PAK4 p21 protein (Cdc42/Rac)-activated kinase 4 im National Center for Biotechnology Information (NCBI). Abgerufen am 7. Februar 2016.
  24. ↑ PAK7 p21 protein (Cdc42/Rac)-activated kinase 7 im National Center for Biotechnology Information (NCBI). Abgerufen am 7. Februar 2016.
  25. ↑ PAK6 p21 protein (Cdc42/Rac)-activated kinase 6 im National Center for Biotechnology Information (NCBI). Abgerufen am 7. Februar 2016.
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