Benutzer:Verena.Johann/Hartmann

Forschungsschwerpunkte/Wirken

Der wissenschaftliche Schwerpunkt von Hartmann liegt im Gebiet der Immunologie, im Speziellen forscht er über das angeborene Immunsystem und arbeitet an der Entschlüsselung der Immunerkennung von Nukleinsäure. In diesem Bereich hat er bereits wichtige Beiträge geleistet, die bedeutend zum Verständnis von mehreren, der Immunerkennung und Abwehr von Viren und intrazellulären Bakterien verantwortlichen Immunrezeptoren beitragen konnten. Hartmann hat wesentlich dazu beigetragen zu identifizieren, wie das menschliche Immunsystem auf Nukleinsäure wirkt, die zum Beispiel aus Viren stammt . Dies konnte zur Verbesserung der Therapie von Tumor- und Viruserkrankungen beitragen, da durch die Erkennung von Gesetzmäßigkeiten die klinische Entwicklung von innovativen Arzneimitteln vorangetrieben werden konnte. Beispielsweise wurde das von Hartmann gemeinsam mit Arthur Krieg erstpublizierte Oligonukleotid ODN 2006 (auch 7909 oder ProMune) von Coley Pharmaceuticals klinisch weiterentwickelt und befindet sich derzeit (Stand 11/2012) in Phase III der klinischen Prüfung für die Immuntherapie von Tumoren .

1996 beobachtete er, dass kurzkettige DNA-Oligonukleotide zu einer Aktivierung des Immunsystems führen. 1999 identifizierte er CpG-Oligonukleotide als erste synthetische Substanz, über die Toll-like-Rezeptoren aktiviert werden und dadurch eine Immunantwort ausgelöst wird. Hierdurch erkannte er das molekulare Muster (sog. CpG-Motiv), über das mikrobielle DNA durch das humane Immunsystem erkannt wird (Erkennung von CpG-DNA über Toll-like Rezeptor 9, TLR9). Bei der Untersuchung der Wirkung von CpG-Oligonukleotiden auf verschiedene Immunzellen konnte Hartmann eine sequenzspezifische Wirkung auf dendritische Zellen nachweisen.. Darüber hinaus stellte er 1999 fest, dass beim Menschen neben der B-Zelle nur eine weitere Zelle, die sogenannte plasmazytoide dendritische Zelle, den verantwortlichen Rezeptor TLR9 exprimiert und die immunologische Wirkung bestimmt. Mit diesem Wissen gelang es Hartmann unter anderem die Einteilung von CpG-Oligonukleotiden in CpG-Klassen zu etablieren (CpG-A, CpG-B und CpG-C). Die von Hartmann erforschte Immunerkennung von RNA stellte fortan eine Grundlagenerkenntnis zu weiteren Forschungsfeldern dar. 2005 stellte seine Arbeitsgruppe mit Hilfe dieses Wissens fest, dass siRNA (short interfering RNA) über einen weiteren Toll-like Rezeptor, TLR7, sequenzabhängig erkannt wird. Demnach führt diese Erkennung zu einer antiviralen Immunantwort mit Produktion von IFN-alpha. Diese Erkenntnisse konnten das bisherige Wissen auf dem Gebiet der RNA-Interferenz und siRNA nachhaltig beeinflussen . Weiterhin konnten die durch Hartmann identifizierten RNA-Motive, die über TLR7 erkannt werden, dazu beitragen, die Entwicklung von immmunstimulatorischen Oligonukleotiden mit neuen Wirkprofilen voranzutreiben. Dies ermöglichte in Kombination mit der Technologie der siRNA (gene silencing) die Herstellung von Oligonukleotid-Therapeutika für die klinische Entwicklung . Hartmann fand heraus, dass und wie RIg-I spezifisch an virale Nukleinsäuren bindet und dadurch eine Immunantwort auslöst. Darüber hinaus konnte Hartmann's Arbeitsgruppe die spezifische RNA-Struktur, die von dem Protein RIG-I erkannt wird, entschlüsseln. Demnach handelt es sich um eine Triphosphat-Gruppe am 5´-Ende der RNA. Hierdurch konnte das seit Jahrzehnten bestehende Dogma der Typ I-IFN-Induktion durch virale lange Doppelstrang RNA (Proteinkinase R, PKR) grundlegend und nachhaltig verändert und erweitert werden. . Mit Hilfe eines neuen synthetischen Verfahrens zur Herstellung von definierten 5´-Triphosphat-RNA-Molekülen gelang es seiner Arbeitsgruppe, die exakte Liganden-Struktur für RIG-I zu definieren . Weiterhin identifizierte Hartmann's Arbeitsgruppe die Sequenzmotive in RNA für die Immunerkennung von TLR7 und TLR8 und identifizierte und charakterisierte die biologische Funktion von RIG-I . Diese Erkenntnisse haben gleichzeitig das Verständnis der Physiologie des Immunsystems erweitert und für praktische Applikationen höchste Relevanz, denn sie werden unter anderem zur Entwicklung von Wirkverstärkern in Impfstoffen gegen Infektionserkrankungen (Freund Adjuvans-Forschung) genutzt und zur Entwicklung von Therapeutika zur gezielten Immunaktivierung gegen Tumorzellen angewandt .