PAK5

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Serin/Threonin-Proteinkinase PAK 5
Serin/Threonin-Proteinkinase PAK 5
Bändermodell der Serin/Threonin-Proteinkinase PAK 5 nach PDB 2F57
Andere Namen
  • p21 Protein (Cdc42/Rac)-aktivierte Kinase 5
  • p21(CDKN1A)-aktivierte Kinase 5
  • p21-aktivierte Kinase 5

Vorhandene Strukturdaten: 2BVA, 2C30, 2CDZ

Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur 80.745 Dalton / 719 Aminosäuren (Isoform 1)

70.152 Dalton / 632 Aminosäuren (Isoform 2)

Isoformen 2
Bezeichner
Gen-Namen PAK5 ; KIAA1264, PAK7
Externe IDs
Enzymklassifikation
EC, Kategorie 2.7.11.1
Vorkommen
Homologie-Familie CLU_000288_26_6
Orthologe
Mensch Hausmaus
Entrez 57144 241656
Ensembl ENSG00000101349 ENSMUSG00000039913
UniProt Q9P286 Q8C015
Refseq (mRNA) NM_020341 NM_172858
Refseq (Protein) NP_065074 NP_766446
Genlocus Chr 20: 9.54 – 9.84 Mb Chr 2: 136.08 – 136.39 Mb
PubMed-Suche 57144 241656

Serin/Threonin-Proteinkinase PAK 5 ist ein Enzym, das vom Gen PAK5, auch PAK7 genannt, codiert wird und zu den p21-aktivierten Kinasen gehört. PAK5 ist hauptsächlich im Gehirn exprimiert und spielt eine Rolle bei der Bildung von Scheinfüßchen im Wachstumskegel und bei der Aussprossung von Fortsätzen sich entwickelnder Neuronen (Neurite).

Da das Enzym außerdem eine wichtige Rolle in der Zellregulation, Apoptose, Zellproliferation, -migration und -invasion spielt, kann es bei einer Fehlregulation von PAK5 zum Ovarialkarzinom, Zervixkarzinom, malignen Melanom, Osteosarkom, Nierenkrebs, Brustkrebs, Magenkarzinom, Darmkrebs usw. führen.

Die fortlaufende Lokalisierung von PAK5 in Mitochondrien ist unabhängig von der Kinaseaktivität oder der Bindung mit CDC42.[1]

Genstruktur

Das Gen PAK5 wird im menschlichen Organismus durch zwölf Exons in der Region 20p12 codiert. Eine CpG-Insel mit annäherungsweise 1000 Basenpaaren befindet sich in der Upstream-Region des PAK-5-Genlocus.[2]

Funktion

Eine Überexpression von PAK5 konnte in einigen Tumoren aufgrund der Mitwirkung an der Zellproliferation, am Cytoskelett und als Apoptose-Inhibitor entdeckt werden. Weitere Regulationsmechanismen, die unabhängig von Rho-GTPasen verlaufen, weisen darauf hin, dass PAK5 als spezielles Signalmolekül in zellulären Signalwegen der Tumorentwicklung eine Rolle spielen könne. Aufgrund der Beteiligung an der zellulären Regulierung von Tumoren zählt PAK5 zu den onkogenen Kinasen.[3]

PAK5 ist ein effektiver Regulator der Raf-1-Aktivität und könnte die Raf-1-abhängigen Signalwege zu Mitochondrien kontrollieren.[4]

Die Behandlung von PAK5 mit Camptothecin oder C2-Ceramid führt zur Unterdrückung der Apoptose durch eine von der Proteinkinase A unabhängigen Phosphorylierung von BAD am Serin-112. Somit wird die Lokalisierung von BAD zu Mitochondrien verhindert und die apoptotische Signalkaskade unterdrückt.[1]

Möglicherweise phosphoryliert es das Protein CTNND1, um die Regulierung des Cytoskeletts und der Zellmorphologie zu ermöglichen.[5] Die p21-aktivierte Kinase PAK5 ist im Gehirn stärker exprimiert als in anderen Bereichen des Körpers. Sie kann das Auswachsen von Neuronen fördern und spielt so eine Rolle bei der neuronalen Entwicklung.[6] Besonders bei Mäusen ist PAK5 (und PAK6) beim Lernen und für das Gedächtnis von Bedeutung.[7] Es befindet sich meistens im Nukleus und im Mitochondrium, aber auch im Cytoplasma. Vor allem ist die mitochondriale Lokalisation essenziell für das Überleben der Zelle.[8]

Interaktion mit anderen Proteinen

PAK5 verfügt über eine Domäne (CRIB-Motiv) am N-Terminus, mit der es sich interaktiv an CDC42/Rac1 binden kann und eine Ste20-like kinase domain am C-Terminus. PAK5 bindet sich bevorzugt an CDC42 (in Anwesenheit von GTP) und somit das CRIB-Motiv erst diese Interaktion ermöglicht. Diese Interaktion hat aber keine Kinasenaktivität (also Aktivierung) zufolge, was bei PAK1, PAK2 und PAK3 der Fall wäre. Eine Überexpression von PAK5 aktiviert den JNK-Weg.[9] Das Enzym wird außerdem mit dem Mikrotubuli-Netzwerk assoziiert, bei dem es Stabilität durch Enzyminhibition von MARK2, aber somit auch Instabilität beim F-Aktinnetzwerk induzieren kann, was dazu führt, dass Stressfaser und fokale Adhäsion verschwinden, um somit Filopodien entwickeln zu können.[10] Die Lokalisation der Kinase wird daher besonders während des Zellzyklus streng reguliert.[6] Außerdem interagiert es mit RHOD, um andere Zellkompartimente zu erreichen, die es mit bloßer Interaktion mit CDC42 nicht erreicht hätte. Außerdem interagiert PAK5 mit RHOH.[11][5]

Tiermodell

In CHO-Zellen des Chinesischen Zwerghamsters (Cricetulus griseus) befinden sich unter anderem die Proteinkinasen PAK5 und MARK2, die sich in den Vesikeln und teilweise auch in den Endosomen befinden, welche die Transkriptionsfaktoren AP-1 und AP-2 beinhalten.[12] Durch In-situ-Hybridisierung kann man die starke Expression von PAK5 in Mäusehirnen nachweisen, vor allem im Kleinhirn, in der Großhirnrinde und im Riechkolben. Besonders im Kleinhirn ist eine intensive Expression in der Körnerzellschicht (Stratum granulosum) nachweisbar, sowie eine moderate Expression in der Molekularschicht (Stratum moleculare) der Purkinjezellen.[13]

Einzelnachweise

  1. ↑ a b S. Cotteret, Z. M. Jaffer, A. Beeser, J. Chernoff: p21-Activated Kinase 5 (Pak5) Localizes to Mitochondria and Inhibits Apoptosis by Phosphorylating BAD. In: Molecular and Cellular Biology. 23, 2003, S. 5526, doi:10.1128/mcb.23.16.5526-5539.2003.
  2. ↑ Akhilesh Pandey, Ippeita Dan: Cloning and characterization of PAK5, a novel member of mammalianp21-activated kinase-II subfamily that is predominantly expressed in brain. In: Oncogene. 21, Nr. 8, 30. Mai 2002, S. 3939–3948. doi:10.1038/sj.onc.1205478. PMID 12032833.
  3. ↑ Yi-Yang Wen, Jun-Nian Zheng, Dong-Sheng Pei: An oncogenic kinase: putting PAK5 forward. In: Expert Opinion on Therapeutic Targets. 18, 2014, S. 807, doi:10.1517/14728222.2014.918103.
  4. ↑ Xiaochong Wu, Heather S. Carr, Ippeita Dan, Peter P. Ruvolo, Jeffrey A. Frost: p21 activated kinase 5 activates Raf-1 and targets it to mitochondria. In: Journal of Cellular Biochemistry. 105, 2008, S. 167, doi:10.1002/jcb.21809.
  5. ↑ a b UniProt Q9P286
  6. ↑ a b PAK5 p21 (RAC1) activated kinase 5 (Homo sapiens, human)
  7. ↑ Audrey Minden: PAK4–6 in cancer and neuronal development. In: Cellular Logistics. 2, 2014, S. 95, doi:10.4161/cl.21171.
  8. ↑ PAK5. In:
    GeneCards
     (englisch).
  9. ↑ Akhilesh Pandey, Ippeita Dan, Troels Z Kristiansen, Norinobu M Watanabe, Jesper Voldby, Eriko Kajikawa, Roya Khosravi-Far, Blagoy Blagoev, Matthias Mann: Cloning and characterization of PAK5, a novel member of mammalianp21-activated kinase-II subfamily that is predominantly expressed in brain. In: Oncogene. 21, 2002, S. 3939, doi:10.1038/sj.onc.1205478.
  10. ↑ Dorthe Matenia, Bettina Griesshaber, Xiao-yu Li, Anja Thiessen, Cindy Johne, Jian Jiao, Eckhard Mandelkow, Eva-Maria Mandelkow: PAK5 Kinase Is an Inhibitor of MARK/Par-1, Which Leads to Stable Microtubules and Dynamic Actin. In: Molecular Biology of the Cell. 16, 2005, S. 4410, doi:10.1091/mbc.E05-01-0081.
  11. ↑ Xiaochong Wu, Jeffrey A. Frost: Multiple Rho proteins regulate the subcellular targeting of PAK5. In: Biochemical and Biophysical Research Communications. 351, 2006, S. 328, doi:10.1016/j.bbrc.2006.09.172.
  12. ↑ Dorthe Matenia, Bettina Griesshaber: PAK5 Kinase Is an Inhibitor of MARK/Par-1, Which Leads to Stable Microtubules and Dynamic Actin. In: Molecular Biology of the Cell (MBoC). 29. Juni 2005.
  13. ↑ PAK5. In:
    Online Mendelian Inheritance in Man
    .     (englisch)
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