Atovaquon
| Strukturformel | |||||||||||||||||||
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| Allgemeines | |||||||||||||||||||
| Freiname | Atovaquon | ||||||||||||||||||
| Andere Namen |
2-[trans-4-(4-Chlorphenyl)cyclohexyl]-3-hydroxy-1,4-naphthochinon (IUPAC) | ||||||||||||||||||
| Summenformel | C22H19ClO3 | ||||||||||||||||||
| Externe Identifikatoren/Datenbanken | |||||||||||||||||||
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| Arzneistoffangaben | |||||||||||||||||||
| ATC-Code | |||||||||||||||||||
| Wirkstoffklasse | |||||||||||||||||||
| Eigenschaften | |||||||||||||||||||
| Molare Masse | 366,84 g·mol−1 | ||||||||||||||||||
| Aggregatzustand |
fest | ||||||||||||||||||
| Dichte | |||||||||||||||||||
| Schmelzpunkt | |||||||||||||||||||
| Löslichkeit |
praktisch unlöslich in Wasser[3] | ||||||||||||||||||
| Sicherheitshinweise | |||||||||||||||||||
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| Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen. | |||||||||||||||||||
Atovaquon ist ein Arzneistoff, der zur oralen Therapie von Protozoen-Erkrankungen, wie der Malaria und der Toxoplasmose sowie der durch den Pilz Pneumocystis jirovecii verursachten Pneumocystis-Pneumonie (PCP) eingesetzt wird.
Sein Wirkmechanismus beruht auf einer durch Strukturanalogie zu Ubichinon (Coenzym Q) bedingten Störung des Cytochrom-bc1-Komplex des Krankheitserregers.[5]
Geschichte
Atovaquon wurde bei den Wellcome Research Laboratories ausgehend von Lapinon entwickelt und 1983 vorgestellt.[6][7]
Medizinische Anwendung
Atovaquon wird von der Firma GlaxoSmithKline als Monotherapeutikum unter dem Markennamen Wellvone zur Behandlung von milden bis mäßig schweren Formen der Pneumocystis-Pneumonie und in Kombination mit Proguanil unter dem Markennamen Malarone zur Chemoprophylaxe und Therapie der Malaria angeboten. Malarone ist in den USA das häufigste Malaria-Prophylaktikum.[6]
Als häufigste Nebenwirkungen wurden Übelkeit, Hautausschlag und Juckreiz beobachtet, die bei mehr als 1 von 10 Behandelten beobachtet wurden; ferner Durchfall und Erbrechen, Kopfschmerzen und Schlaflosigkeit.[8]
Atovaquon ist stark lipophil, nur gering wasserlöslich und wird nahezu vollständig an Plasmaproteine gebunden. Die Bioverfügbarkeit ist dosisabhängig und zeigt von Patient zu Patient eine große Variabilität. Bei gleichzeitiger Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit ist die Bioverfügbarkeit um das Zwei- bis Dreifache erhöht im Vergleich zur Einnahme im nüchternen Zustand. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 2 bis 3 Tage. Die Ausscheidung erfolgt weitgehend unverändert (unmetabolisiert) mit dem Stuhl.[8]
Synthese
Die ursprüngliche Synthese mit nur geringer Ausbeute[6] von Atovaquon startet mit einer Friedel-Crafts-Acylierung von Chlorbenzol mittels Acetylchlorid in Gegenwart von Cyclohexen. Das resultierende Chlorphenylcyclohexylmethylketon wird mit Brom zur substituierten Cyclohexancarbonsäure oxydiert. Im dritten Schritt erfolgt eine oxidative Kupplung mit 2-Chlor-1,4-naphthochinon. Das Zielmolekül wird durch die anschließende Hydrolyse mit methanolischer Natronlauge erhalten.[9]
Eigenschaften
Atovaquon ist ein gelblicher, kristalliner Feststoff,[1] der in drei polymorphen Formen auftreten kann.[2] Form I zeigt beim Aufheizen bei 197 °C eine enantiotrope Umwandlung in die Form III. Ein ähnliches Verhalten zeigt die Form II, welche sich schon bei 169 °C enantiotrop in Form III umwandelt. Form III zeigt bis zum Schmelzpunkt bei 222 °C keine Festphasenumwandlung. Die Schmelzenthalpie beträgt 35 kJ·mol−1.[1] Die Formen I und II stehen monotrop zueinander. Bei Raumtemperatur ist die Form I die thermodynamisch stabile Form. Alle drei Formen können mittels einer Lösungsmittelkristallisation gewonnen werden.[2] Die Formen I und III bilden beide ein monoklines Kristallsystem; beide kristallisieren in Raumgruppe P21/c (Raumgruppen-Nr. 14), haben jedoch unterschiedliche Kristallstrukturen.[1] Die mittlere inhibitorische Konzentration (IC50) gegenüber Pneumocystis sp. beträgt in vitro ebenso wie im Tiermodell 0,5 bis 8 µg/ml.
Einzelnachweise
- ↑ a b c d e f Luciana Malpezzi, Claudio Fuganti, Elisabetta Maccaroni, Norberto Masciocchi, Antonio Nardi: Thermal and structural characterization of two polymorphs of Atovaquone and of its chloro derivative. In: Journal of Thermal Analysis and Calorimetry. Bd. 102, 2010, S. 203–210, doi:10.1007/s10973-010-0685-0.
- ↑ a b c Patent US7847112: Noval Polymorphs of Atovaquone and Process of. Angemeldet am 26. Oktober 2006, veröffentlicht am 7. Dezember 2010, Anmelder: USV Ltd., Erfinder: Narayana Rao Mantripragada, Dhananjay Govind Sathe, Venkatasubramanian Radhakrishnan Tarur, Kamlesh Digambar Sawant, Gautam Ramjibhai Patel.
- ↑ The Merck Index. An Encyclopaedia of Chemicals, Drugs and Biologicals. 14. Auflage. Merck, Whitehouse Station NJ 2006, ISBN 0-911910-00-X, S. 865.
- ↑ a b Datenblatt Atovaquone bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 9. Mai 2017 (PDF).
- ↑ Josephine E. Siregar, Genji Kurisu, Tamaki Kobayashi, Motomichi Matsuzaki, Kimitoshi Sakamoto: Direct evidence for the atovaquone action on the Plasmodium cytochrome bc 1 complex. In: Parasitology International. Band 64, Nr. 3, Juni 2015, S. 295–300, doi:10.1016/j.parint.2014.09.011.
- ↑ a b c Gemma L. Nixon, Darren M. Moss, Alison E. Shone, David G. Lalloo, Nicholas Fisher: Antimalarial pharmacology and therapeutics of atovaquone. In: Journal of Antimicrobial Chemotherapy. Band 68, Nr. 5, Mai 2013, S. 977–985, doi:10.1093/jac/dks504, PMC 4344550 (freier Volltext).
- ↑ Patent US5053432: Naphthoquinone derivatives. Angemeldet am 26. Dezember 1989, veröffentlicht am 1. Oktober 1991, Anmelder: SmithKline Beecham, Erfinder: Alan T. Hudson, Anthony W. Randall.
- ↑ a b Fachinformation Wellvone Suspension, GlaxoSmithKline, München. Stand: Oktober 2018.
- ↑ Hermann Hager, Franz von Bruchhausen, Siegfried Ebel, Ulrike Holzgrabe: Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis. Folgewerk. Band 4: Stoffe A – K. Springer, Berlin u. a. 1998, ISBN 3-540-62644-1, S. 122.
