Bevacizumab

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Bevacizumab
Masse/Länge Primärstruktur 149 kDa
Bezeichner
Externe IDs
Arzneistoffangaben
ATC-Code L01XC07
DrugBank DB00112
Wirkstoffklasse Zytostatikum, Monoklonaler Antikörper

Bevacizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper (Subtyp IgG1), der gegen den Gefäßwachstumsfaktor VEGF gerichtet ist und dadurch die Versorgung von Tumoren mit neuen Blutgefäßen unterbindet. In der Europäischen Union ist Bevacizumab zur Behandlung von sechs fortgeschrittenen Krebserkrankungen (Darm-, Lungen-, Brust-, Nieren-, Eierstock- und Gebärmutterhalskrebs) zugelassen.[1] Darüber hinaus wird Bevacizumab off-label in der Augenheilkunde eingesetzt.

Wirkungsweise

Bevacizumab ist ein sogenannter Angiogenesehemmer. Die Angiogenese, die Neubildung von Blutgefäßen im menschlichen Körper, ist für das Fortschreiten zahlreicher Krebserkrankungen von großer Bedeutung und gilt als ein zentrales Angriffsziel der modernen Krebstherapie.[2]

Wie alle anderen Zellen im menschlichen Körper sind auch Krebszellen auf die Versorgung mit Nährstoffen und Sauerstoff angewiesen. Bei kleinen Tumoren erfolgt diese Versorgung über Diffusion. Ab einem Durchmesser von 1–2 mm kann sich der Tumor nur noch über ein eigenes Gefäßsystem ausreichend versorgen. Es kommt zum angiogenen Switch: Der Tumor setzt Wachstumsfaktoren frei, die die Ausbildung von Blutgefäßen in Richtung des Tumors stimulieren.[3] Eine Schlüsselfunktion in diesem Prozess der Tumorangiogenese nimmt der Gefäßwachstumsfaktor VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) ein.[4]

Bevacizumab ist ein Angiogenesehemmer, der zielgerichtet an den Wachstumsfaktor VEGF bindet, so dass dieser nicht mehr an seine Rezeptoren andocken kann und die Wachstumssignale unterbunden werden. Durch diese gezielte Blockade des VEGF bilden sich neu entstandene, aber noch unreife Blutgefäße zurück, und die Bildung neuer Gefäße wird unterbunden. Dadurch wird die Versorgung des Tumors mit Sauerstoff und Nährstoffen gemindert und sein Wachstum gehemmt.[5][6][7][8] Darüber hinaus bewirkt die Therapie mit dem Antikörper eine Normalisierung der Gefäßpermeabilität.[7][9][10][11]

Indikationen in der Krebstherapie

In der Europäischen Union ist Bevacizumab als Medikament zur Behandlung von sechs Krebserkrankungen im fortgeschrittenen Stadium zugelassen.[1]

Tabellarische Übersicht über den Zulassungsstatus von Bevacizumab (2021)[12]
Erkrankung Zulassung
Darmkrebs
(Kolorektales Karzinom, CRC)		 bei metastasiertem CRC in Kombination mit einer Fluoropyrimidin-haltigen Chemotherapie (z. B. 5-FU, Capecitabin)
Brustkrebs
(Mammakarzinom, BC)		 bei metastasiertem BC in der Erstlinientherapie in Kombination mit Paclitaxel
oder:
bei metastasiertem BC in der Erstlinientherapie in Kombination mit Capecitabin, falls andere Therapieoptionen, einschließlich mit Taxanen oder Anthracyclinen als ungeeignet angesehen werden
Lungenkrebs
(Nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom, NSCLC)		 bei inoperablem lokal fortgeschrittenem, metastasiertem oder rezidivierendem NSCLC (Ausnahme: Plattenepithel-Histologie), in Kombination mit einer Platin-basierten Chemotherapie in Erstlinien- oder folgenden Therapien, bei NSCLC-Patienten mit aktivierender EGFR-Mutation in Kombination mit Erlotinib
Nierenkrebs
(Nierenzellkarzinom)		 bei fortgeschrittenem und/oder metastasiertem Nierenzellkarzinomin in der Erstlinientherapie in Kombination mit Interferon alfa-2a
Eierstockkrebs (epitheliales Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primäres Peritonealkarzinom)
 bei fortgeschrittenem epithelialem Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primärem Peritonealkarzinom in den FIGO-Stadien IIIB, IIIC und IV, in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel
oder
beim Rezidiv eines epithelialen Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzinoms oder primären Peritonealkarzinoms, das auf eine platinhaltige Therapie angesprochen hatte und noch nicht mit VEGF-Inhibitoren behandelt wurde, in Kombination mit Carboplatin und Gemcitabin
oder:
beim Rezidiv eines epithelialen Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzinoms oder primären Peritonealkarzinoms, das auf eine platinhaltige Therapie nicht angesprochen hatte, in Kombination mit Paclitaxel, Topotecan oder pegyliertem liposomalen Doxorubicin
Zervixkarzinom (CC) bei persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem CC in Kombination mit Paclitaxel und Cisplatin – oder alternativ bei Patienten, die keine platinhaltige Therapie erhalten können, mit Paclitaxel und Topotecan

 

Darmkrebs

Seit 2005 in Kombination mit allen Fluoropyrimidin-basierten Chemotherapien zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Darmkrebs (kolorektales oder Rectumkarzinom) zugelassen.[1] Klinische Studien belegen, dass die zusätzliche Behandlung mit Bevacizumab den Patienten sowohl in der Erst- als auch der Zweitlinientherapie einen statistisch signifikanten Überlebensvorteil von vier beziehungsweise zwei Monaten bietet.[13][14]

Lungenkrebs

Seit 2007 zur Erstlinientherapie von inoperablem, fortgeschrittenem, metastasiertem oder rezidiviertem Lungenkrebs (nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom NSCLC, außer Plattenepithel-Karzinom) in Kombination mit platinhaltigen Chemotherapeutika.[1] In der amerikanischen Zulassungsstudie verlängerte Bevacizumab das mittlere Gesamtüberleben der Patienten erstmals auf mehr als ein Jahr.[15] In den gemeinsamen Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin und der Deutschen Krebsgesellschaft wird die Gabe des Angiogenesehemmers bei Patienten im Stadium IIIB/IV empfohlen (Empfehlungsgrad B).[16] Im Jahr 2014 wurde eine wissenschaftliche Studie veröffentlicht, in der Patienten mit NSCLC, die Mutationen im Gen EGFR (Epithelialer Wachstumsfaktor-Rezeptor) aufwiesen, entweder mit Erlotinib (die bisherige Standardbehandlung für diese Patientengruppe), oder mit Erlotinib in Kombination mit Bevacizumab behandelt wurden. Die zweitgenannte Patientengruppe wies ein deutlich verbessertes progressionsfreies Überleben auf (16,0 Monate gegenüber 9,7 Monaten).[17] Am 8. Juni 2016 erhielt das Medikament daraufhin die Zulassung zur Erstlinientherapie von Bronchialkarzinompatienten mit EGFR-Mutationen in Kombination mit Erlotinib.[18]

Brustkrebs

Seit 2007 ist Bevacizumab in Kombination mit Paclitaxel für die Erstlinientherapie von Patienten mit metastasiertem HER2-negativen Brustkrebs (Mammakarzinom) zugelassen. Seit 2011 ist Bevacizumab zusätzlich auch in der Kombination mit dem oralen Fluoropyrimidin Capecitabin für Patienten, bei denen eine Behandlung mit anderen Chemotherapie-Optionen, einschließlich Taxanen oder Anthracyclinen, als nicht geeignet angesehen wird. Patienten, die innerhalb der letzten 12 Monate Taxan- und Anthracyclin-haltige Therapieregime im Rahmen der adjuvanten Behandlung erhalten haben, sollten nicht mit Bevacinumab in Kombination mit Capecitabin therapiert werden.[1] In beiden Kombinationen bewirkt die zusätzliche Behandlung mit Bevacizumab im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie eine statistisch signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens.[19][20] In den Therapieleitlinien der Arbeitsgemeinschaft für Gynäkologische Onkologie (AGO) wird Bevacizumab in Kombination mit Paclitaxel oder Capecitabin als eine von mehreren empfohlenen Therapieoptionen (+) bei der Therapie des metastasieren HER2-negativen Mammakarzinoms aufgeführt, wobei abhängig von der individuellen Situation des Patienten auch andere Therapieoptionen mit gleichem (+) oder höheren Empfehlungsgrad (++) zur Verfügung stehen.[21]

Nierenzellkrebs

Seit Ende 2007 in Kombination mit Interferon alfa-2a zur Erstlinientherapie bei fortgeschrittenem oder metastasiertem Nierenzellkarzinom.[1] In der Zulassungsstudie bewirkte die Kombination mit dem Angiogenesehemmer gegenüber der Interferon-Monotherapie nahezu eine Verdoppelung des progressionsfreien Überlebens.[22] In den aktuellen Leitlinien der europäischen Gesellschaft für Urologie (EAU) wird die Kombinationstherapie für Patienten mit fortgeschrittenem Nierenkrebs und einem niedrigen bis mittleren Risiko empfohlen.[23]

Eierstockkrebs

Seit Ende 2011 in Kombination mit Carboplatin plus Paclitaxel für die Erstlinientherapie von Frauen mit fortgeschrittenem Eierstockkrebs (Ovarialkarzinom) in den FIGO-Stadien IIIB-IV zugelassen. In der Zulassungsstudie bewirkte die Kombination von Antikörper plus Chemotherapie mit anschließender Bevacizumab-Monotherapie eine statistisch signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens.[24]

Studienlage

Mit über 40.000 Patienten hat Bevacizumab das mit Abstand umfassendste Entwicklungsprogramm in der Onkologie. Insgesamt wurden mit dem Angiogenesehemmer mehr als 1000 Studien bei rund 50 verschiedenen Krebserkrankungen durchgeführt und weltweit über eine Million Patienten behandelt.[25] Aktuell wird die Wirksamkeit von Bevacizumab unter anderem in umfassenden Studien zur adjuvanten Therapie bei Lungen- und Brustkrebs, zur Rezidivtherapie beim Eierstockkrebs und zur Behandlung des neu diagnostizierten Glioblastoms untersucht.[26] Im Mai 2009 erfolgte die beschleunigte FDA-Zulassung von Bevacizumab (i.v.) als Monopräparat zur Behandlung von fortgeschrittenem Glioblastom bei Patienten, die sich vorher einer Strahlentherapie und einer Chemotherapie mit Temozolomid unterzogen haben. Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren Infektionen, Müdigkeit, Kopfweh, erhöhter Blutdruck, Nasenbluten (Epistaxis) und Durchfall (Diarrhoe).[27] Bevacizumab verlängert bei Patienten mit Glioblastom das progressionsfreie Überleben, hat aber keinen Einfluss auf das Gesamtüberleben.[28]

Ein Off-Label-Use ist die Anwendung von Bevacizumab bei strahlenbedingter Hirnnekrose, einer seltenen möglichen Spätfolge von Bestrahlungen am Hirn oder im Kopf-Hals-Bereich.[29]

Unumstritten ist die Verwendung von Bevacizumab jedoch nicht. Ende 2011 entzog die US-Arzneibehörde FDA dem Medikament die Zulassung zur Behandlung von metastasiertem Brustkrebs.[30][31] Laut FDA können lebensbedrohliche Nebenwirkungen auftreten, ohne dass es Belege für eine Verlängerung der Lebenszeit oder -qualität gibt. Andere Krebsarten durften weiterhin damit behandelt werden. Darauf folgende Studien bestätigen die Entscheidung der FDA.[32] Ähnlich äußerte sich ebenfalls das englische NICE.[33] Das Institut bemängelte Wirksamkeit sowie Behandlungskosten. Roche, die Herstellerfirma von Avastin, hat mittlerweile neue Phase-III-Studien angekündigt.[34]

Nebenwirkungen

Das Sicherheitsprofil von Bevacizumab basiert auf den Daten von rund 5700 Patienten mit verschiedenen Krebserkrankungen, die im Rahmen klinischer Studien meist mit Bevacizumab in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt wurden.[1]

Sehr häufige Nebenwirkungen, teilweise schwerwiegend, unter Bevacizumab waren unter anderen:[1]

  • Hypertonie (Bluthochdruck)
  • Fatigue (Erschöpfung, Müdigkeit)
  • Diarrhö (Durchfall) und Bauchschmerzen
  • Eiweißausscheidungen im Urin (Proteinurie)
  • Wundheilungsstörungen

Off-Label-Use in der Augenheilkunde

Bevacizumab wird (off-label) in der Augenheilkunde bei der feuchten Form der altersabhängigen Makuladegeneration (AMD), bei retinalem Venenverschluss und bei diabetischer Retinopathie[35] angewendet. Für die Behandlung dieser Erkrankungen steht mit Ranibizumab eine hierfür speziell zugelassene Therapieoption zur Verfügung. Gegenüber dem teureren Ranibizumab (Lucentis®) ist Bevacizumab (Avastin®) gleich wirksam und zeigt kein erhöhtes Risiko für Todesfälle oder schweren Nebenwirkungen.[36] Dies ist das Ergebnis von neun ausgewerteten Studien, bei der die Sicherheit beider Wirkstoffe verglichen wurde.[37] Für diese Anwendung steht es seit 2013 auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der WHO.

Nach Glaukomoperationen (d. h. der Trabekulektomie) wird Bevacizumab verabreicht, um die Gefäßbildung zu dämpfen und damit einer Abkapselung des Sickerkissens entgegenzuwirken.[38] Dazu wird Bevacizumab von Klinikapotheken als Augentropfen zur Verfügung gestellt.

Handelsnamen

Das Ursprungspräparat von Bevacizumab wird seit 2005 unter dem Handelsnamen Avastin durch den Hersteller Roche vertrieben.[1] Seit dem Ablauf des Patentschutzes im Sommer 2020 ist Bevacizumab auch als Biosimilar von verschiedenen anderen Herstellern verfügbar.[39] In der EU sind dies mit Stand Mai 2021 die Präparate Abevmy (Mylan), Alymsys (Servier), Aybintio (MSD), Equidacent (Centus), Lextemy (Mylan), Mvasi (Amgen), Onbevzi (Samsung Bioepis), Oyavas (Stada) und Zirabev (Pfizer).

Siehe auch

Weblinks

Einzelnachweise

  1. ↑ a b c d e f g h i Fachinformation Avastin®, Januar 2021.
  2. ↑ Judah Folkman: Tumor Angiogenesis. In: Robert C. Bast, Jr., Donald W. Kufe, Raphael E Pollock, Ralph R. Weichselbaum, James F Holland, Emil Frei, III: Cancer Medicine. 5th edition. Dekker, Hamilton u. a. 2000, ISBN 1-55009-113-1, S. 132–152, (online)
  3. ↑ Gabriele Bergers, Laura E. Benjamin: Angiogenesis: Tumorigenesis and the angiogenic switch. (PDF; 2,4 MB). In: Nature Reviews Cancer. Band 3, S. 401–410, doi:10.1038/nrc1093.
  4. ↑ Masahiro Inoue, Jeffrey H. Hager, Napoleone Ferrara, Hans-Peter Gerber, Douglas Hanahan: VEGF-A has a critical, nonredundant role in angiogenic switching and pancreatic β cell carcinogenesis. In: Cancer Cell. Band 1, Nr. 2, März 2002, S. 193–202, doi:10.1016/S1535-6108(02)00031-4. PMID 12086877.
  5. ↑ Peter Baluk, Hiroya Hashizume, Donald M. McDonald: Cellular abnormalities of blood vessels as targets in cancer. In: Current opinion in genetics & development. Band 15, Nr. 1, Februar 2005, S. 102–111, doi:10.1016/j.gde.2004.12.005. PMID 15661540. (Review).
  6. ↑ James P. B. O’Connor, Richard A. D. Carano, Andrew R. Clamp, Jed Ross, Calvin C. K. Ho, Alan Jackson, Geoff J. M. Parker, Chris J. Rose, Franklin V. Peale, Michel Friesenhahn, Claire L. Mitchell, Yvonne Watson, Caleb Roberts, Lynn Hope, Sue Cheung, Hani Bou Reslan, Mary Ann T. Go, Glenn J. Pacheco, Xiumin Wu, Tim C. Cao, Sarajane Ross, Giovanni A. Buonaccorsi, Karen Davies, Jurjees Hasan, Paula Thornton, Olivia del Puerto, Napoleone Ferrara, Nicholas van Bruggen, Gordon C. Jayson: Quantifying antivascular effects of monoclonal antibodies to vascular endothelial growth factor: insights from imaging. In: Clinical Cancer Research. Band 15, Nr. 21, November 2009, S. 6674–6682, doi:10.1158/1078-0432.CCR-09-0731. PMID 19861458.
  7. ↑ a b Christopher G. Willett, Yves Boucher, Emmanuelle di Tomaso, Dan G Duda, Lance L. Munn, Ricky T. Tong, Daniel C. Chung, Dushyant V. Sahani, Sanjeeva P. Kalva, Sergey V. Kozin, Mari Mino, Kenneth S. Cohen, David T. Scadden, Alan C. Hartford, Alan J. Fischman, Jeffrey W. Clark, David P. Ryan, Andrew X. Zhu, Lawrence S. Blaszkowsky, Helen X. Chen, Paul C. Shellito, Gregory Y. Lauwers, Rakesh K. Jain: Direct evidence that the VEGF-specific antibody bevacizumab has antivascular effects in human rectal cancer. In: Nature medicine. Band 10, Nr. 2, Februar 2004, S. 145–147, doi:10.1038/nm988. PMID 14745444, PMC 2693485 (freier Volltext).
  8. ↑ Seiji Mabuchi, Yoshito Terai, Kenichiro Morishige, Akiko Tanabe-Kimura, Hiroshi Sasaki, Masanori Kanemura, Satoshi Tsunetoh, Yoshimichi Tanaka, Masahiro Sakata, Robert A. Burger, Tadashi Kimura, Masahide Ohmichi: Maintenance treatment with bevacizumab prolongs survival in an in vivo ovarian cancer model. In: Clinical cancer research. Band 14, Nr. 23, Dezember 2008, S. 7781–7789, doi:10.1158/1078-0432.CCR-08-0243. PMID 19047105.
  9. ↑ Gerald W. Prager, Eva-Maria Lackner, Maria-Theresa Krauth, Matthias Unseld, Marina Poettler, Sylvia Laffer, Sabine Cerny-Reiterer, Wolfgang Lamm, Gabriela V. Kornek, Bernd R. Binder, Christoph C. Zielinski, Peter Valent: Targeting of VEGF-dependent transendothelial migration of cancer cells by bevacizumab. In: Molecular Oncology. Band 4, Nr. 2, April 2010, S. 150–160, doi:10.1016/j.molonc.2010.01.002. PMID 20106729.
  10. ↑ Bruce J. Giantonio, Paul J. Catalano, Neal J. Meropol, Peter J. O’Dwyer, Edith P. Mitchell, Steven R. Alberts, Michael A. Schwartz, Al B. Benson III: Bevacizumab-induced transient remodeling of the vasculature in neuroblastoma xenografts results in improved delivery and efficacy of systemically administered chemotherapy. In: Clinical cancer research. Band 13, Nr. 13, Juli 2007, S. 3942–3950, doi:10.1158/1078-0432.CCR-07-0278. PMID 17606728.
  11. ↑ Rakesh K. Jain: Normalization of tumor vasculature: an emerging concept in antiangiogenic therapy. In: Science. Band 307, Nr. 5706, Januar 2005, S. 58–62, doi:10.1126/science.1104819. PMID 15637262. (Review).
  12. ↑ ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS. (PDF) Europäische Arzneimittelagentur, abgerufen am 27. Mai 2021.
  13. ↑ Herbert Hurwitz, Louis Fehrenbacher, William Novotny, Thomas Cartwright, John Hainsworth, William Heim, Jordan Berlin, Ari Baron, Susan Griffing, Eric Holmgren, Napoleone Ferrara, Gwen Fyfe, Beth Rogers, Robert Ross, Fairooz Kabbinavar: Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. In: The New England journal of medicine. Band 350, Nr. 23, Juni 2004, S. 2335–2342, doi:10.1056/NEJMoa032691. PMID 15175435.
  14. ↑ Bruce J. Giantonio, Paul J. Catalano, Neal J. Meropol, Peter J. O’Dwyer, Edith P. Mitchell, Steven R. Alberts, Michael A. Schwartz, Al B. Benson III: Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. In: Journal of clinical oncology. Official journal of the American Society of Clinical Oncology. Band 25, Nr. 12, April 2007, S. 1539–1544, doi:10.1200/JCO.2006.09.6305. PMID 17442997.
  15. ↑ Alan Sandler, Robert Gray, Michael C. Perry, Julie Brahmer, Joan H. Schiller, Afshin Dowlati, Rogerio Lilenbaum, David H. Johnson: Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. In: The New England Journal of Medicine. Band 355, Nr. 24, Dezember 2006, S. 2542–2550, doi:10.1056/NEJMoa061884. PMID 17167137.
  16. ↑ G. Goeckenjan, H. Sitter, M. Thomas, D. Branscheid, M. Flentje, F. Griesinger, N. Niederle, M. Stuschke, T. Blum, K.-M. Deppermann, J. H. Ficker, L. Freitag, A. S. Lübbe, T. Reinhold, E. Späth-Schwalbe, D. Ukena, M. Wickert, M. Wolf, S. Andreas, T. Auberger, R. P. Baum, B. Baysal, J. Beuth, H. Bickeböller, A. Böcking, R. M. Bohle, I. Brüske, O. Burghuber, N. Dickgreber, S. Diederich, H. Dienemann, W. Eberhardt, S. Eggeling, T. Fink, B. Fischer, M. Franke, G. Friedel, T. Gauler, S. Gütz, H. Hautmann, A. Hellmann, D. Hellwig, F. Herth, C. P. Heußel, W. Hilbe, F. Hoffmeyer, M. Horneber, R. M. Huber, J. Hübner, H.-U. Kauczor, K. Kirchbacher, D. Kirsten, T. Kraus, S. M. Lang, U. Martens, A. Mohn-Staudner, K.-M. Müller, J. Müller-Nordhorn, D. Nowak, U. Ochmann, B. Passlick, I. Petersen, R. Pirker, B. Pokrajac, M. Reck, S. Riha, C. Rübe, A. Schmittel, N. Schönfeld, W. Schütte, M. Serke, G. Stamatis, M. Steingräber, M. Steins, Erich Stoelben, L. Swoboda, H. Teschler, H. W. Tessen, M. Weber, A. Werner, H.-E. Wichmann, E. Irlinger Wimmer, C. Witt, H. Worth: Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms. Interdisziplinäre S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin und der Deutschen Krebsgesellschaft. In: Pneumologie. Band 64, 2010, S. e1–e164, doi:10.1055/s-0029-1243837.
  17. ↑ T. Seto, T. Kato, M. Nishio, K. Goto, S. Atagi, Y. Hosomi, N. Yamamoto, T. Hida, M. Maemondo, K. Nakagawa, S. Nagase, I. Okamoto, T. Yamanaka, K. Tajima, R. Harada, M. Fukuoka, N. Yamamoto: Erlotinib alone or with bevacizumab as first-line therapy in patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (JO25567): an open-label, randomised, multicentre, phase 2 study. In: Lancet Oncol. 15(11), 2014, S. 1236–1244. doi:10.1016/S1470-2045(14)70381-X
  18. ↑ Medienmitteilung: Roche erhält EU-Zulassung für Avastin in Kombination mit Tarceva bei Patienten mit einer bestimmten Form von fortgeschrittenem Lungenkrebs. 8. Juni 2016, abgerufen am 30. Juli 2017.
  19. ↑ Robert Gray, Suman Bhattacharya, Christopher Bowden, Kathy Miller, Robert L. Comis: Independent review of E2100: a phase III trial of bevacizumab plus paclitaxel versus paclitaxel in women with metastatic breast cancer. In: Journal of clinical oncology. Official journal of the American Society of Clinical Oncology. Band 27, Nr. 30, Oktober 2009, S. 4966–4972, doi:10.1200/JCO.2008.21.6630. PMID 19720913, PMC 2799052 (freier Volltext).
  20. ↑ Nicholas J. Robert, Véronique Diéras, John Glaspy, Adam M. Brufsky, Igor Bondarenko, Oleg N. Lipatov, Edith A. Perez, Denise A. Yardley, Stephen Y.T. Chan, Xian Zhou, See-Chun Phan, Joyce O'Shaughnessy: RIBBON-1: randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab for first-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative, locally recurrent or metastatic breast cancer. In: Journal of clinical oncology. Official journal of the American Society of Clinical Oncology. Band 29, Nr. 10, April 2011, S. 1252–1260, doi:10.1200/JCO.2010.28.0982. PMID 21383283.
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  22. ↑ Bernard Escudier, Anna Pluzanska, Piotr Koralewski, Alain Ravaud, Sergio Bracarda, Cezary Szczylik, Christine Chevreau, Marek Filipek, Bohuslav Melichar, Emilio Bajetta: Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. In: The Lancet. Band 370, 2007, S. 2103–2111, doi:10.1016/S0140-6736(07)61904-7. PMID 18156031.
  23. ↑ Börje Ljungberg, Nigel C. Cowan, Damian C. Hanbury, Milan Hora, Markus A. Kuczyk, Axel S. Merseburger, Jean-Jacques Patard, Peter F.A. Mulders, Ioanel C. Sinescu: EAU guidelines on renal cell carcinoma: the 2010 update. In: European Urology. Band 58, 2010, S. 398–406, doi:10.1016/j.eururo.2010.06.032. PMID 20633979.
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  37. ↑ L. Moja u. a.: Systemic safety of bevacizumab versus ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration. In: Cochrane Database Syst Rev. 9, 2014, CD011230. PMID 25220133; doi:10.1002/14651858.CD011230.pub2
  38. ↑ Franz Grehn, Thomas Klink: Nachsorge nach Glaukomoperationen. In: Zeitschrift für praktische Augenheilkunde & augenärztliche Fortbildung. Band 30, 2009, S. 235–243, kaden-verlag.de (PDF; 771 kB)
  39. ↑ Christina Müller: Avastin verliert Patentschutz. In: Pharmazeutische Zeitung. 7. Januar 2020 (pharmazeutische-zeitung.de).
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