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Chromosomenterritorien
Während der Interphase belegt jedes Chromosom einen räumlich begrenzten, etwa elliptischen Bereich, der als Chromosomenterritorium (CT) bezeichnet wird.[1] Auch die einzelnen Arme von Chromosomen sowie einzelne Chromosomenbanden bilden abgegrenzte Bereiche.[2] Chromosomenterritorien sind dynamische Strukturen, deren Gene in der Lage sind, sich nach dem "Aktivieren" von der Peripherie ins Innere zu verlagern. In anderen Fällen können sich die Gene in die entgegengesetzte Richtung bewegen oder einfach ihre Position beibehalten. Die Verdrängung von Genen aus ihren Chromosomenterritorien in den Interchromatinraum oder ein benachbartes Chromosomenterritorium geht oft einher mit der Bildung großer dekondensierter Chromatinschleifen.[1]
Jedes Chromosomenterritorium besteht aus Chromatineinheiten höherer Ordnung mit jeweils ~1 Mb (Mega-Basenpaar). Diese Einheiten werden wahrscheinlich aus kleineren Schleifendomänen aufgebaut. Andererseits können 1Mb-Domänen selbst als kleinere Einheiten in Chromatinstrukturen höherer Ordnung dienen.[1]
Geschichte
Vorkommen
Anordnung
Chromosomenterritorien sind im Zellkern abhängig von ihrer Gendichte angeordnet. Chromosomen mit einer hohen Gendichte liegen weiter in der Mitte des Zellkerns als Chromosomen mit einer geringen Gendichte.[3] Beweise für eine nicht zufällige radiale Verteilung der Territorien basieren auf Experimenten mit den menschlichen Chromosomen in Lymphozytenkernen, welche die höchste (HSA 19) und niedrigste Gendichte (HSA 18) besitzen.[2] Diese Beobachtungen einer radialen Anordnung im Kern abhängig von der Gendichte wurde durch Analysen bestätigt, die alle menschlichen Chromosomen umfassen.[4] Es gibt jedoch ausgeprägte Zell-zu-Zell-Variation von Nachbarschaftsanordnungen dieser Territorien in allen bisher untersuchten Zelltypen.[5] Diese Gendichte-abhängige Verteilung von Chromosomenterritorien wurde in Zellkernen von Säugetieren u.a. gefunden, so dass sie über mindestens eine Zeitspanne von 30 Millionen Jahre konserviert wurde. Dies spricht für einen signifikanten Vorteil dieser Anordnung.[3]
Die Frage nach der biologischen Bedeutung dieser Anordnung versucht die "Bodyguard"-Hypothese von T.C. Hsu zu beantworten. Sie besagt, dass genreiches Material im Zellkerninneren vor Schädigungen von außen geschützt ist. Hsu ging davon aus, dass konstitutives peripheres Heterochromatin das Euchromatin vor chemischen Mutagenen und Röntgenstrahlung schützen kann, da seine Position während der Interphase angrenzend an die Kernmembran liegt. Es ist daher so positioniert, dass es mehr Umweltrisiken absorbiert als zentrales Euchromatin und kann so die DNA dort vor Schäden und Mutationen schützen.[3][6] Die genarmen Chromosomen-Abschnitte am Rande des Zellkerns könnten auch als Schutz gegen externe mechanische Einwirkungen dienen.[3]
Auch könnte durch die Anhäufung vieler aktiver Gene im Inneren des Zellkerns eine gemeinsame Regulierung durch Teilen von Transkriptionsmaschinerien, Splicingfaktoren usw. eine Rolle spielen. Im Inneren des Zellkerns wurden Transkriptionsfaktoren gefunden, die ihre Gene in direkter Nachbarschaft finden. Dadurch könnte die Expression einfacher reguliert werden und effizienter vor sich gehen.[3]
Mechanismus
Es gibt verschiedene Erklärungen für diesen Mechanismus, der für diese spezielle Anordnung von Chromatin im Zellkern verantwortlich ist. Das biophysikalische Konzept des „Macromolecular crowding“ von Zimmerman und Minton[7] besagt eine Veränderung der molekularen Interaktionen als Antwort auf eine Veränderung der Crowding-Konditionen. "Crowding" wird hier definiert als das Vorkommen von Makromolekülen, die ein bestimmtes Volumen einnehmen. Sie vermindern damit das verfügbare Volumen für andere Moleküle. Die ursprünglich weit verteilten Moleküle formen kompakte Kompartimente in einem von Molekülen überfüllten System. Eine dichtere Kompaktierung führt zu einem weniger ausgeschlossenem Volumen, in dem die Moleküle wandern können. Dadurch wird ein höheres Level an Entropie des gesamten Systems gewährleistet. Die Bindung von Heterochromatin an die Lamina des Zellkerns könnte ebenso eine Rolle bei der Anordnung von Chromatin im Zellkern spielen. Ist dieser Mechanismus gestört so kann es zu gravierenden Krankheiten kommen.[3]
Struktur
Die DNA liegt im Zellkern nicht nur als eigenständiges Molekül vor, sondern sie wird mithilfe von weiteren Proteinen (Histone) zu Nukleosomen aufgewickelt. Sie nimmt so weniger Platz in Anspruch. Die Faltung der DNA zu Nukleosomen erreicht eine anfängliche 6-fache Verdichtung. Varianten von Histonen, die im Nukleosomenkern vorhanden sind, posttranslationale Modifikationen und weiteres können die DNA-Zugänglichkeit für die Transkription auf dieser Verdichtungsebene steuern. Eine weitere Chromatinkondensation zu 30 nm Fasern (d.h. in Zickzack- oder Solenoid-Form) wurde vorgeschlagen und muss noch nachgewiesen werden. Während der Interphase wird das Chromatin in 300-700 nm große Domänen gefaltet, die zusammen ein Chromosomenterritorium umfassen. Die Struktur und Organisation von Chromatinschleifen innerhalb eines Chromosomenterritoriums ist noch unklar. Hier wurden unterschiedliche Formen wie Solenoid, eine Zick-Zack-Struktur, einzelne Nukleosomen oder einem Hybrid davon, vorgeschlagen.[1]
Das Chromatin im Chromosomenterritorium bildet dann in Einheiten höherer Ordnung mit jeweils ~1 Mb Länge. Einzelne ∼1-Mb-Domänen werden wahrscheinlich aus kleineren Schleifen-Domänen aufgebaut, während größere Chromatin-Cluster aus Clustern von ∼1-Mb-Domänen bestehen können. Chromosomenterritorien, die durch eine Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (3D-FISH) visualisiert werden, erscheinen als Strukturen mit vielfältigen Formen, die aus Chromatin-Domänen höherer Ordnung bestehen.[4]
Anscheinend sind ∼1 Mb-Chromatin-Domänen die grundlegende Struktureinheiten, die Chromosomenterritorien aufbauen. Diese Domänen wurden zuerst in S-Phasen-Kernen als Replikationsschwerpunkte erkannt und erwiesen sich später als dauerhafte Chromatinstrukturen höherer Ordnung. Bislang ist weder ihre ultrastrukturelle Organisation noch die Verpackung von Chromatin, das diese Bereiche verbindet, vollständig geklärt.[4]
Bei Chromosomenterritorien kann man zeigen, dass sie in Areale der frühen DNA-Replikation aufgeteilt sind. Diese haben gendichte 1Mb-Domänen, die im Inneren der Zellkerne liegen. Um sie herum liegen genärmere Abschnitte mit mittlerem bis spätem Replikationszeitpunkt. Diese liegen mehr an der Kernperipherie und haben Kontakt zur Kernlamina. Um den Nukleolus liegen ebenfalls genärmere 1Mb-Domänen mit einem spätem Replikationszeitpunkt. Für diese höhere Ordnung innerhalb des Zellkerns könnte eine Hierarchie der Chromatinfibern verantwortlich sein.[2]
Modelle
Mit der Entwicklung von biochemischen Hochdurchsatztechniken wie 3C ("Chromosom conformation capture") und 4C ("Chromosom conformation capture-on-chip" und "circular chromosome conformation capture") wurden zahlreiche räumliche Wechselwirkungen zwischen benachbarten Chromatingebieten beschrieben.[1] Diese Beschreibungen wurden ergänzt durch die Erstellung von räumlichen Karten für das gesamte Genom. Zusammen haben diese Beobachtungen und physikalischen Simulationen zu dem Vorschlag verschiedener Modelle geführt, die darauf abzielen, die strukturelle Organisation von Chromosomenterritorien zu beschreiben.[1]
Sowohl das ICN-Modell als auch die CT-IC-Modelle sind in der Lage, funktionelle Chromatin-Interaktionen zu erklären. Auch können beide Modelle intra- und interchromosomale Umlagerungen erklären. Forscher präferieren die Chromatin-Domänenansicht für die Kernorganisation, so wie es das CT-IC Modell liefert. Dies basiert auf der Überzeugung, dass dieses Modell am besten zu den aktuellen experimentellen Erkenntnissen passt.[8] Obwohl die hier vorgestellten Modelle in einigen Punkten nicht übereinstimmen, schließen sie sich keineswegs gegenseitig aus.[9]
Interchromosome Domain Model (ICD)
Im Interchromosome Domain Modell (ICD) von 1993[10] sind Chromosomenterritorien durch eine glatte Oberfläche von dem sogenannten Interchromatinbereich abgrenzt. Dieser Bereich bildet ein Netzwerk aus verzweigten Kanälen, die sich von den Kernporen über den gesamten Zellkern erstrecken. In diesen Kanälen befinden sich Faktoren für die Transkription, die DNA-Reparatur und für Spleißen der RNA.[3]
Aktive Gene stehen in direktem Kontakt mit dem ICD-Kompartiment, da sie an der Oberfläche von Chromosomenterritorien oder den intrachromosomalen Kanälen liegen. Seltene Chromatinschleifen, die sich von Chromosomenterritorien aus erstrecken, können in den ICD-Raum eindringen, der voraussichtlich wenig oder gar kein Chromatin enthält. Weitere Beobachtungen, dass Transkription auch innerhalb von Chromosomenterritorien auftritt, führten zur Infragestellung dieses Modells, welches die Abläufe zu vereinfacht darstellt.[3]
Chromosome territory - Interchromatin compartment (CT-IC)
Da beobachtet wurde, dass Transkription nicht nur auf den Rand eines Chromosomenterritoriums beschränkt ist, führten Thomas und Christoph Cremer das „chromosome territory – interchromatin compartment“-Modell (CT-IC-Modell)[11] ein. Sie entwickelten hierfür das ICD-Modell weiter.[3] In diesem Modell werden zwei Bereiche in einem Zellkern beschrieben: Chromosomenterritorien (CTs) und das Interchromatin-Kompartiment (IC). In diesem Modell bauen Chromosomenterritorien ein miteinander verbundenes Chromatin-Netzwerk auf, das mit einem angrenzenden Raum, dem Interchromatin-Kompartiment, verbunden ist. Letzteres kann sowohl mit Hilfe der Licht- als auch der Elektronenmikroskopie beobachtet werden.[1]
Das IC besteht aus einem DNA-freien oder zumindest weitgehend freien, zusammenhängenden Kanalraum, der an den Kernporen beginnt und sich durch größere Kanäle und Lücken zwischen dem zuvor beschriebenen Chromatin-Netzwerk höherer Ordnung erweitert.[4] Das IC beherbergt Nuclear Speckles und eine Vielzahl von weiteren Kernkörperchen. Innerhalb eines einzigen Chromosomenterritoriums wird das Chromosom in definierte Bereiche unterteilt, die auf dem Grad der Chromosomenkondensation basieren.[1] Hier besteht der innere Teil des Interphasen-Chromosoms aus kondensierteren Chromatin-Domänen oder Chromatinfasern höherer Ordnung. Diese bestehen aus aus mehreren ~1Mb großen DNA-Domänen, die den Replikationszentren entsprechen.[3] Diese sogenannten 1Mb-Domänen sollen wiederum aus vielen kleinen 30-200kb enthaltenden DNA-Schleifen bestehen.[3] Zwischen diesen 1Mb-Domänen und dem Interchromatin-Kompartiment befindet sich eine dünne (<200 nm) Schicht aus dekondensiertem Chromatin, die Perichromatin-Region (PR) genannt wurde. Auch die Chromosomenterritorien selbst werden hier durch die Kanäle des Interchromatin-Kompartiments durchzogen. Wie anhand elektronenmikroskopischer Aufnahmen gezeigt werden konnte, bestehen die Perichromatin-Regionen aus dekondensierten Chromatin-Schleifen. Dadurch bilden sie eine Schwamm-ähnliche Struktur und sind somit zugänglich für die Proteine des Interchromatin-Kompartiment.[1][3]
Funktionell stellt die Perichromatin-Region das wichtigste Transkriptionskompartiment dar. Dies ist auch die Region, in der das RNA-Spleißen stattfindet. Die DNA-Replikation und die DNA-Reparatur wird ebenfalls überwiegend innerhalb der Perichromatin-Region durchgeführt. Schließlich werden auch im Perichromatin-Bereich generierte RNA-Transkripte, so genannte Perichromatin-Fibrillen, erzeugt.[1] Perichromatin-Fibrillen werden dann durch die Enzyme aus dem Interchromatin-Kompartiment bei Bedarf gespleißt.[1][4] Die PR ist mit regulatorischen und kodierenden Sequenzen aktiver Gene angereichert und stellt die wichtigste (jedoch nicht ausschließliche) nukleäre Unterabteilung für Transkription, RNA-Spleißen, DNA-Replikation und Reparatur dar.[12] Stan Fakan et. al. zeigten um das Jahr 2000, dass Transkription und DNA-Replikation vorzugsweise innerhalb der PR durchgeführt werden.[12][13]
In dem CT-IC Modell sollten sich aktive Gene mehr an der Oberfläche der gefalteten Chromatinfasern, inaktive mehr im Inneren der Chromatinstruktur befinden. Um auch innenliegende Gene der Transkription zugänglich zu machen, würde bei Bedarf die Chromatinstruktur aufgelockert.[2] Kontinuierliche, eingeschränkte Chromatinbewegungen wurden von der Ebene einzelner ∼1 Mbp-Chromatindomänen bis hin zu ganzen CTs beobachtet. Solche Bewegungen erzwingen kontinuierliche Änderungen der tatsächlichen Breite von IC-Kanälen und Lakunen (Hohlräume, engl. "lacunas"). Dies bietet Möglichkeiten für dynamische Änderungen der Chromatin-Interaktionen.[14] Nach dem CT-IC-Modell weisen Chromosomenterritorien und auch Chromatin-Domänen (z.B. p- und q-Arme) eine geringe oder gar keine Vermischung (Intermingling) zwischen ihnen auf, wie einige Studien zeigen. Obwohl das CT-IC-Modell eine robuste und gut akzeptierte Hypothese ist, muss noch betätigt werden, ob es Strukturen höherer Ordnung wie die 100 kbp-Domäne gibt und welche Funktionselemente eine solche Organisation antreiben.[9]
CT-IC ANC-INC
Das CT-IC ANC-INC Modell erweitert das CT-IC Modell. Es integriert aktuelle Erkenntnisse über die strukturelle Organisation des Zellkerns in einen Rahmen aus zwei strukturell und funktionell miteinander verflochtenen Kompartimenten, das aktive Kernkompartiment (Active nuclear compartment - ANC) und das inaktive Kernkompartiment (Inactive nuclear compartment - INC).[12][15]
Nach diesem Modell wird ein Chromosomenterritorium aus „topologisch assoziierten Chromatindomänen“ (TAD) aufgebaut. Diese bilden ein Netzwerk von Chromatin-Domain-Clustern (CDCs).[15]
Das aktive Kernkompartiment ANC beinhaltet DNA mit einer niedrigen Dichte. Es enthält aktive Gene, die aktuell abgelesen werden. Es ist angereichert mit epigenetischen Markierungen für transkriptionsfähiges Chromatin und RNA Polymerase II. Das ANC ist der wichtigste Ort der RNA-Synthese. Es enthält zwei wesentliche strukturelle Einheiten, das Interchromatin-Kompartiment (IC) und die Perichromatin-Region (PR). Die Perichromatin-Region (PR) wird durch die transkriptionell aktive Peripherie der Chromatin-Domänen-Clustern (CDCs) des ANC gebildet. Diese Bereiche sind weniger verdichtet. Regulatorische Sequenzen von Genen können innerhalb des ANC exponiert werden, unabhängig davon, ob Gene aktiv oder inaktiv sind.[12][14]Chromatin-Schleifen können aus den CDCs/TADs herausragen und als Hauptorte der RNA-Synthese dienen.[15]
Das inaktive Kernkompartiment (INC) hat eine hohe DNA-Dichte, welches die in dieser Zelle stillgelegten Gene enthält. Das INC umfasst den kompakten, transkriptionell inaktiven Kern von CDCs.[12][14] In der konventionellen Terminologie kann das INC als Teil des fakultativen Heterochromatins betrachtet werden.[12]
In welcher Weise das ANC und das INC zusammen interagieren ist noch Gegenstand aktueller Forschung. So wird das Szenario überlegt, dass nur regulatorische Sequenzen, die in einer bestimmten Zelle aktiv verwendet werden, innerhalb des ANC lokalisiert sind, während solche Sequenzen von Genen, die in dieser Zelle dauerhaft abgeschaltet sind, in das INC zurückgezogen werden, das durch das kompakte und weitgehend unzugängliche Innere der CDCs repräsentiert wird. Oder regulatorische Sequenzen von Genen sind immer innerhalb des ANC zugänglich, unabhängig davon, ob Gene aktiv oder inaktiv sind.[14]
Das IC steht in Verbindung mit den Kernporen und dient dem nukleären Import und Export von Molekülen.[14] IC-Kanäle ermöglichen z.B. eine vereinfachte Bewegung von mRNPs entlang der Kanäle zu den Kernporen. Sie bieten bevorzugte Wege für funktionelle Proteine, wie z.B. Transkriptionsfaktoren (TFs), die in das Innere des Kerns eindringen und zu ihren DNA-Bindungsorten führen. Und sie ermöglichen eine schnelle intranukleäre Verteilung von Faktoren, die in Kernkörperchen gespeichert sind, sowie von regulatorischen, nicht-kodierenden RNAs von Stellen, an denen solche RNAs synthetisiert werden, zu Stellen, an denen solche Faktoren und RNAs benötigt werden.[12]
ICN
Das ICN-Modell (Interchromatin Network) von Branco und Porto ([16]) sagt voraus, dass vermischte Chromatinfasern/Schleifen sowohl cis- (innerhalb desselben Chromosoms) als auch trans- (zwischen verschiedenen Chromosomen) Kontakte herstellen können. Diese Vermischung/Verflechtung (Intermingling) ist einheitlich. Deshalb ist die Unterscheidung zwischen Chromosomenterritorium und Interchromatin-Kompartiment funktionell bedeutungslos.[1] Anhand von FISH-Experimenten auf ultradünnen Gefrierschnitten konnten sie zeigen, dass bis zu 20%-30% des Volumens eines Chromosomenterritoriums mit dem Nachbarterritorium geteilt werden kann.[3][9] Simulationen der Chromosomentranslokationen, die auf Modellen der Chromosomenorganisation basieren, haben auf die Existenz eines signifikanten Maßes an Vermischung von DNA zwischen CTs hingewiesen.[16]
Das ICN-Modell schlägt vor, dass das Gleichgewicht zwischen gewebespezifischen intra- und interchromosomalen Assoziationen die Position und Konformation des Chromosoms definieren wird. Dies geschieht zusammen mit einer funktionellen Bindung an andere nukleäre Landmarken wie der Lamina und den Nukleoli.[9] In diesem Interchromatin-Netzwerk können sich Schleifen von einer CT ausdehnen, um Schleifen von einem anderen CT zu treffen.[4] Schleifenbildung konnte erstmals in Säugetierzellen nachgewiesen werden, wo eine Kontrollregion physikalisch mit aktiven Genen interagiert, die 50 kb entfernt liegen.[9]
Die Verflechtung konnte auf der ultrastrukturellen Ebene bestätigt werden, nachdem man die Chromosomen mit der Immungoldfärbung marktiert und mit einem Elektronenmikroskop abgebildet hatte. Es besteht daher ein hohes Potenzial für interchromosomale Wechselwirkungen, was sich in der Häufigkeit der Chromosomenumlagerungen widerspiegelt. Tatsächlich korreliert das Ausmaß der Vermischung zwischen Paaren von CTs mit ihrem Translokationspotenzial.[9]
Der Vorteil des ICN-Modells besteht darin, dass es eine hohe Chromatindynamik und diffusionsähnliche Bewegungen ermöglicht. Die Autoren schlagen vor, dass die fortlaufende Transkription den Grad der Vermischung zwischen spezifischen Chromosomen beeinflusst, indem sie die Assoziationen zwischen bestimmten Orten stabilisiert. Solche Wechselwirkungen hängen wahrscheinlich von der transkriptionellen Aktivität der Loci ab und sind daher zelltypspezifisch.[1]
Lattice-Modell
Das von Dehgani et al. vorgeschlagene Lattice-Modell (Gittermodell) basiert auf der Erkenntnis, dass die Transkription auch innerhalb der inneren, stärker verdichteten Chromosomenterritorien stattfindet und nicht nur an der Schnittstelle zwischen dem Interchromatin-Kompartiment und der Perichromatin-Region. Unter Verwendung von ESI (electron spectroscopic imaging) zeigten Dehgani, dass Chromatin als eine Anordnung von Desoxy-Ribonukleoproteinfasern mit einem Durchmesser von 10-30 nm organisiert war. In der Studie von Deghani waren die Interchromatin-Kompartimente, die im CT-IC-Modell als große Kanäle zwischen Chromosomenterritorien beschrieben werden, nicht sichtbar. Stattdessen schufen Chromatinfasern ein loses Geflecht aus Chromatin im gesamten Kern, das sich an der Peripherie von Chromosomenterritorien vermischte. So sind die inter- und intra-chromosomalen Räume innerhalb dieses Netzwerks im Wesentlichen zusammenhängend und bilden zusammen den intra-nukleären Raum.[1]
Weitere Modelle
Das Fraser and Bickmore Modell betont die funktionelle Bedeutung von riesigen Chromatinschleifen, die aus Chromosomenterritorien stammen und sich über den nukleären Raum erstrecken, um Transkriptionsfabriken zu teilen. In diesem Fall können sowohl cis- als auch trans- Schleifen von dekondensiertem Chromatin von derselben Transkriptionsfabrik co-exprimiert und co-reguliert werden.[1]
Die Chromatin-Polymer-Modelle gehen von einem breiten Spektrum von Chromatinschleifengrößen aus. Sie prognostizieren die beobachteten Abstände zwischen genomischen Loci und Chromosomenterritorien sowie die Wahrscheinlichkeit, dass Kontakte zwischen bestimmten Loci gebildet werden. Diese Modelle wenden physikalische Ansätze an, die die Bedeutung der Entropie für das Verständnis der Kernorganisation verdeutlichen.[1]
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