Benutzer:Ossip groth/RNA modifizierende Makrokomplexe

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Einleitung

Unter diesem Lemma möchte ich zunächst fast als Organellen aufzufassene Gebilde wie stress granules besprechen, ohne auf die Prinzipien ihrer Einzelproteine verzichten zu wollen, welche nicht in jeder Funktion noch makromolekulare Megakomplexe darstellen. Ich steige in dieses Thema mit der Regulation der mrna Stabilität ein und beginne mit allgemeinen Vorinformationen.

mRNA: Vom Gen zum Protein

Die Gene werden auf der DNA (genomisch wie mitochondrial) kodiert, im, vor und hinter dem Gen binden diverse Proteine, sog. Transkriptionsfaktoren, deren jeweilige Aktivität durch Vorgänge der Signaltransduktion sowohl an das Außen wie das Innen der Zelle angepaßt wurden, in einer für das jeweilige Gen einzigartigen Weise nach allgemeingültigen Prinzipien. Das Gen wird nun transkribiert, d.h., ein Riesenapparat wird darangesetzt, welches aus chemisch ähnlichen aber anderen Substanzen eine Kopie davon erzeugt, eine pre-mRNA. An diese binden nun wieder die verschiedensten Proteine, sodaß ggf. Teile davon herausgeschnitten werden, um funktionsunterschiedliche Proteine sonst gleichartiger Struktur herzustellen,(Bsp: Bleistift mit oder ohne Radiergummi daran). Das nennt man spleißen (engl.: splicing). Die nun fertige mRNA verläßt den Zellkern, in welchem sich die bisherigen Vorgänge abspielten und wird ins Zytoplasma transportiert. Dort binden spezifische Proteine, so.g. Translationsfaktoren daran, es schließen sich zwei Hälften des Ribosoms an und die Translation beginnt, die Synthese einer Eiweißkette auf der Grundlage der in der mRNA kodierten Sequenz. Die meisten mRNAs werden so fleißig translatiert, daß sich ein Ribosom nach dem anderen daranheftet und an der mRNA entlangkriecht, wir sprechen dann von Polysomen.

mRNA Lokalisation als Mittel der Regulation

Nervenzellen haben sog. Dendriten und Neuronen, die recht lang werden können. Deren Synapsen müssen sich jeweils individuell in ihrer Bedeutung hervorheben. Soetwas kann nicht zentral über den Zellkern gesteuert werden. Es werden mRNA-Pakete gepackt und in besonderen Granulen an den Mikrotubili entlang ins Zielgebiet transportiert. Durch lokale Signaltransduktion werden diese dann lokal ausgepackt und ribosomal translatiert.

mRNA Translation als Mittel der Regulation

Die Transkription einschließlich Spleißen und nukleärem Expotr ins Zytosol führt zu einer regulierten Anzahl von Transkripten (mRNAs) im Zytosol. Die Translation ist jedoch nicht allein von deren Anzahl abhängig. Durch Bindung besonderer Proteine kann diese gehemmt werden. Auch die mRNA Stabilität, d.h. die Wahrscheinlichkeit, nach der ein Transkript abgebaut wird, wird reguliert.

RNA Interferenz

RNA Abbau

Wir unterscheiden mehrere Abbauwege:

5'3' decay pathway

Der Poly A Schwanz wird entfernt: Deadenylation. Dann wird die mRNA-cap entfernt: Decapping. Schließlich wird die RNA durch eine 5'3' Exonuklease abgebaut. Makro: Processing body im Cytosol.

5'3' nonsense mediated decay

Trigger ist ein vorzeitiges Stop-Codon. Auffassung ist, daß eine Test-Translationsrunde gefahren wird, die dann frustran 'hängenbleibt'. Makro: ? perinukleär Cytosol ?

3'5' decay pathway

Betrifft mRNA, die keinen Poly A tail hat. Makro: Exosom intranukleär.

3'5' nonstop decay

Betrifft mRNA, die kein Stop Codon enthält. Makro: Exosom intranukleär. ===3'5' nonsense mediated decay Atypischer nonsense-pathway. Makro: Exosom intranukleär.

Stress Granules

Diese lichtmikroskopisch erkennbaren und durch Immunfluoreszenz dynamisch zu beobachtenden Pseudoorganellen entstehen dadurch, das solche mRNA, die aufgrund einer Phosphorylierung eines gebundenen eIF2alpha genannten Translations-Initiationsfaktors nicht in der Lage ist, vollständige Ribosomen an sich zu assemblieren (sog. stalled pre-initiation complexes), durch Proteine wie TIA-1 oder TIAR gebunden wird. Diese erkennen an der mRNA jeweils recht spezifische Motive. Die TIA* sind selbstbindend, und assemblieren under Beteiligung weiterer Komponenten die sog. Stress Granules. Diesen wird modellhaft die Aufgabe zugewiesen, diese mRNA entweder in Abbauwege zu leiten oder sie nach Alternativselektion zur Translation wieder freizusetzen. Diese Stress Granules sind im Zytoplasam frei beweglich, und sie sind Momentaufnahme eines hochdynamischen Zustandes (Eine Luftaufnahme eines Staus sieht ähnlich aus wie fließender Verkehr bei 200 km/h). Den Namen verdanken sie der Eigenschaft, daß sie insbesondere dann gehäuft gebildet werden, wenn der Zellstoffwechsel auf ein Reparatur- und Minimalprogramm umgestellt wird, z.B. nach Hitzeschockbehandlung (wurden beim Blanchieren von Tomaten entdeckt) oder Redox-Stress nach induktion der mitochondrialen Permeabilitättransition. Das ursprüngliche Konzept sah in ihnen eine Art Arche Noah/cache für alle vorhandenen Transkripte vor, wurde aber zwischenzeitlich verworfen.
Komponenten: G3BP,TIA1,TIAR,PABP,eIF2alpha,eIF4G,eIF4E,eIF3,eIF6,HSP27,40S-Ribosomenunit(S19,S3),SMN,Staufen,HuR,HuD,rck/p54,FMRP,rap55,ge1,cpeb1

Processing bodies

Diese Pseudoorganelle enthält teils die gleichen Komponenten wie die Stress Granules, sie ist noch dynamischer und bindet an diese, um mRNA zu übernehmen. Processing bodies verfügen mit DCP1a,DCP2 sowie XRN1 über einen Mechanismus der 5-3-direktionalen mRNA Degradation, ein Strukturbaustein nach dem anderen wird mit dieser Exonuclease abgeknibbelt, bis die mRNA vollständig abgebaut ist.
Synonym: GW bodies,P bodies,Cytoplasmic foci
Komponenten: XRN1,eIF4E,TTP,BRF1,FAST,GW182,DCP1a,DCP2,Hed2s,Edc3,rck,ccr4,4eT,HuR,HuD,Staufen,Argonaute,Lsm1-Lsm7 Heptamer,smg5,smg7,upf1,rap55,ge1,cpeb1.

Exosom

Nach Entfernung der Polyadenylat-Vorstrecke wird 3-5-direktional abgebaut.

Besondere Eigenschaften der Komponenten dieser Pseudoorganellen

ARE-RBPs ARE heißt AU rich element, es ist die Region der mRNA, in welcher die folgenden Faktoren binden können.

  • TIA1 wirkt unter Normalbedingungen als spezifischer Repressor der Translation, der ein besonderes, Uridin-reiches Motiv erkennt, welches in 3021 verschiedenen Genen gefunden wird. Es besitzt drei RNA-bindende Domänen und eine prion-like-domain, welche zur Selbstaggregation führt. Bzgl. der Stress Granule wird postuliert, daß es sich dann an die mRNA bindet, wenn kein vollständiges Ribosom daran assembliert wird. Mechanismus bleibt zu klären.
  • TIAR wirkt ebenso als Repressor für viele Gene, darunter eine Sammlung von translationsrelevanten Komponenten: Wird TIAR induziert, so sinkt die Proteinsyntheseleistung der Zelle.
  • G3BP
  • AUF1
  • KSRP k-homologous splicing regulatory protein
  • TTP = Tristetraprolin
  • BRF1
  • HurR
  • HurB
  • HurC
  • HurD
  • cpeb1
  • smaug
  • Staufen
  • 4ET
  • DCP1a decapping der mRNA
  • DCP2 decapping der mRNA
  • DCP1b 5'3' decay.
  • ccr4 5'3' decay.
  • Lsm1-Lsm7 Heptamer 5'3'decay.
  • Hed2s
  • EDC3
  • rck/p54 5'3'decay.
  • XRN1 5'3' Exonuclease.
  • Argonaute RNA Interferenz
  • GW182 RNA Interferenz

mögliche eIF2alpha-Kinasen

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