Benutzer:TAXman/Opioidrezeptoren
Opioidrezeptoren sind eine Gruppe von Membranproteinen, die Rezeptoren darstellen. Sie vermitteln die Wirkung von Opioiden und deren Untergruppe, den Opiaten. Sie werden daher veraltet auch als Opiatrezetoren bezeichnet.
Opioidrezeptoren spiele eine zentrale Rolle bei der Regulierung der Schmerzwahrnehmung und haben im Limbischen System großen Einfluß auf euphorische und dysphorische Zustände. Darüber hinaus führt die Aktivierung von Opioidrezeptoren im Atemzentrum zu Atemdepression, im Magen-Darm-Trakt langfristig zu Obstipation (Verstopfung) und zahlreichen weiteren Effekten.
Endogene Peptide
Die körpereigenen Liganden sind: Endorphin (synonym: Endomorphin), Enkephalin, Metorphamid und Dynorphin.
Rezeptoren
Die folgenden Rezeptoren sind bekannt (μ,κ,δ,ORL); diese lassen sich weiter aufgliedern in ihre Subrezeptoren. Die aufgeführten Rezeptoren sind G-Protein-gekoppelt.
- µ1-Rezeptor: kommt präsynaptisch vor. Sein Signaltransduktionsweg führt über ein G-Protein zur Senkung von cAMP. Damit wird der Calcium-Einstrom vermindert und es kommt zu einer geringeren Transmitterfreisetzung. Die Effekte des µ1-Rezeptors sind Analgesie (spinal und supraspinal), Hypothermie, Euphorie, Miosis und Abhängigkeit.
- Agonisten: Endorphin, Enkephalin, Morphin, Fentanyl
- Partialagonist: Buprenorphin
- Antagonisten: Naloxon, Naltrexon (beide Typen-unspezifisch)
- µ2-Rezeptor: kommt postsynaptisch vor, wirkt hemmend über eine Erhöhung der Öffnungswahrscheinlichkeit für Kalium-Kanäle (Hyperpolarisation). µ2-Agonismus vermindert die Reaktion auf erhöhtes pCO2 und ruft so eine Atemdepression hervor, ferner vermindert er die Propulsiv-Motorik (verdauungsfördernde Motorik) des Magen-Darm-Trakts. Hier wirken die gleichen Medikamente mit den gleichen Effekten wie am µ1-Rezeptor.
- δ-Rezeptor: kommt präsynaptisch vor. Er ist assoziiert mit der analgetischen Wirkung auf Rückenmarksebene. Von den endogenen Opioiden bindet das Enkephalin vorzugsweise an diesen Rezeptor.
- κ-Rezeptor: ist ebenfalls für die spinale Analgesie verantwortlich, allerdings auch für die Atemdepression und Sedation. Selektive Aktivierung kann zu Dysphorie führen. Dadurch ist das Suchtpotential bei selektiven κ-Rezeptor-Agonisten eingeschränkt. Interessanterweise verursacht Salvinorin A durch Agonismus am κ-Rezeptor Halluzinationen. (Roth et al. 2002) Dynorphine haben eine höhere Affinität zu κ-Rezeptoren als zu den anderen Opioid-Rezeptoren. Der relativ selektive κ-Agonist Pentazocin wird aufgrund stärkerer Nebenwirkungen (Atemdepression und Abhängigkeit) klinisch nicht mehr eingesetzt.
- der ε-Rezeptor ist in seiner Funktion noch unbekannt;
- der Orphan-Rezeptor (ORL für opioid receptor like) ist ebenfalls eine jüngere Entdeckung;
- der σ-Rezeptor wird heute nicht mehr zu den Opioidrezeptoren gezählt. Wechselwirkungen am σ-Rezeptor können psychotomimetische Effekte hervorrufen. Die Antidepressiva Opipramol und Fluvoxamin binden an σ-Rezeptoren.
Atemdepression
Generell muss beachtet werden, dass es durch eine verminderte CO2-Empfindlichkeit von zentralen Blutgas-Rezeptoren und den Wegfall des Schmerzes, der als starker Atemantrieb gilt, bei allen Opioiden die Atemdepression zu tödlichen Folgen führen können. Gemeinsam mit der starken Toleranz-Entwicklung kommt es zuweilen zu höheren Dosen.
Die Suche nach dem perfekten Schmerzmittel
In der Pharmakologie ist man auf der Suche nach dem perfekten Schmerzmittel, einem Medikament, das zur Freiheit von starken Schmerzen führt und dabei weder atemdepressiv wirkt, noch zur Abhängigkeit führt. Für Opioide scheinen gerade diese drei Eigenschaften unzertrennlich miteinander verbunden zu sein. Ein reiner κ-Agonist würde zumindest die suchtauslösende Komponente vermeiden.
Einem solchen „Wundermittel“ ist man dennoch auf der Spur. Es ist bekannt, dass bestimmte Nikotin-Rezeptoren ebenfalls eine starke Analgesie vermitteln können. Mit dem Alkaloid Epibatidin (das nicht Opioidrezeptor-affin ist) wurde ein solches Analgetikum gefunden, welches allerdings sehr giftig ist. Die Pharmaforschung ist nun bemüht, die therapeutische Wirkung von der Giftwirkung abzukoppeln.