Chemisch induzierte Dimerisierung

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Schema der chemisch induzierten Dimerisierung, bei der zwei Makromoleküle nur in Anwesenheit des Induktors interagieren.

Die chemisch induzierte Dimerisierung (englisch Chemically Induced Dimerization, CID) ist ein biochemischer Vorgang, bei dem eine Dimerisierung von zwei Makromolekülen nur in Anwesenheit eines kleinen Moleküls, eines Enzyms oder eines anderen Dimerisierungsinduktors erfolgt.[1]

Eigenschaften

Chemisch induzierte Dimerisierungen bestehen aus drei Komponenten, den beiden aneinander zu bindenden Makromolekülen (meist Proteine) und dem Dimerisierungsinduktor. Die Bindung an einander erfolgt erst in Anwesenheit des Dimerisierungsinduktors. CID treten natürlich z. B. bei einigen Kernrezeptoren auf. Daneben wurden durch Proteindesign verschiedene rekombinante, selektiv induzierbare Dimerisierungssysteme entwickelt.[1] Als Dimerisierungsinduktor wird z. B. Rapamycin (Synonym Sirolimus), FK506 (Synonym Tacrolimus) oder ein synthetischer Ligand wie AP20187 verwendet.[2] Die beiden dimerisierenden Proteine werden meist als Fusionsproteine mit den zu untersuchenden Proteinen eingesetzt.

Anwendungen

Durch die CID können Protein-Protein-Interaktionen mit geringer unspezifischer Bindung und zeitlicher Steuerbarkeit eingeleitet werden. Sie werden z. B. zur Veränderung der Signaltransduktion in einer Zelle, zur Veränderung der Lokalisation,[3] zur Aktivierung von Proteinen,[4] und zur Erzeugung von induzierbaren Proteinkomplexen verwendet.[5] Die Verwendung von CID als logische Gatter beim Biocomputing wird untersucht.[6]

Chemisch induzierte Dimerisierungssysteme

Zielproteine Dimerisierungsinduktor Quelle
FKBP FKBP FK1012 [7]
FKBP Calcineurin A (CNA) FK506 [8]
FKBP CyP-Fas FKCsA [9]
FKBP FRB-Domäne des mTOR Rapamycin [10]
GyrB GyrB Coumermycin [11]
GAI GID1 Gibberellin [12]
ABI PYL Abscisinsäure [13]
ABI PYRMandi Mandipropamid [14]
Snap-Tag HaloTag HaXS [15]
14-3-3 PMA2 Fusicoccin [3]

Geschichte

Das erste künstliche CID-System wurde 1993 von Fegan et al. entwickelt.[1] Als Dimerisierungsinduktor wurde ein Derivat des FK506, FK1012, verwendet.

Literatur

  • T. Clackson: Dissecting the functions of proteins and pathways using chemically induced dimerization. In: Chemical biology & drug design. Band 67, Nummer 6, Juni 2006, S. 440–442, ISSN 1747-0277. doi:10.1111/j.1747-0285.2006.00403.x. PMID 16882320.

Einzelnachweise

  1. ↑ a b c A. Fegan, B. White, J. C. Carlson, C. R. Wagner: Chemically controlled protein assembly: techniques and applications. In: Chemical Reviews. Band 110, Nummer 6, Juni 2010, S. 3315–3336, ISSN 1520-6890. doi:10.1021/cr8002888. PMID 20353181.
  2. ↑ N. Kacherovsky, M. A. Harkey, C. A. Blau, C. M. Giachelli, S. H. Pun: Combination of Sleeping Beauty transposition and chemically induced dimerization selection for robust production of engineered cells. In: Nucleic acids research. Band 40, Nummer 11, Juni 2012, S. e85, ISSN 1362-4962. doi:10.1093/nar/gks213. PMID 22402491. PMC 3367214 (freier Volltext).
  3. ↑ a b M. Skwarczynska, M. Molzan, C. Ottmann: Activation of NF-kappaB signalling by fusicoccin-induced dimerization. In: Proceedings of the National Academy of Sciences. Band 110, Nummer 5, Januar 2013, S. E377–E386, ISSN 1091-6490. doi:10.1073/pnas.1212990110. PMID 23269842. PMC 3562809 (freier Volltext).
  4. ↑ S. J. Kopytek, R. F. Standaert, J. C. Dyer, J. C. Hu: Chemically induced dimerization of dihydrofolate reductase by a homobifunctional dimer of methotrexate. In: Chemistry & biology. Band 7, Nummer 5, Mai 2000, S. 313–321, ISSN 1074-5521. PMID 10801470.
  5. ↑ B. R. White, Q. Li, C. R. Wagner: Chemically induced self-assembly of enzyme nanorings. In: Methods in molecular biology (Clifton, N.J.). Band 743, 2011, S. 17–26, ISSN 1940-6029. doi:10.1007/978-1-61779-132-1_2. PMID 21553179.
  6. ↑ T. Miyamoto, R. DeRose, A. Suarez, T. Ueno, M. Chen, T. P. Sun, M. J. Wolfgang, C. Mukherjee, D. J. Meyers, T. Inoue: Rapid and orthogonal logic gating with a gibberellin-induced dimerization system. In: Nature chemical biology. Band 8, Nummer 5, Mai 2012, S. 465–470, ISSN 1552-4469. doi:10.1038/nchembio.922. PMID 22446836. PMC 3368803 (freier Volltext).
  7. ↑ D. M. Spencer, T. J. Wandless, S. L. Schreiber, G. R. Crabtree: Controlling signal transduction with synthetic ligands. In: Science. Band 262, Nummer 5136, November 1993, ISSN 0036-8075, S. 1019–1024, doi:10.1126/science.7694365, PMID 7694365.
  8. ↑ S. N. Ho, S. R. Biggar, D. M. Spencer, S. L. Schreiber, G. R. Crabtree: Dimeric ligands define a role for transcriptional activation domains in reinitiation. In: Nature. Band 382, Nummer 6594, August 1996, ISSN 0028-0836, S. 822–826, doi:10.1038/382822a0. PMID 8752278.
  9. ↑ P. J. Belshaw, S. N. Ho, G. R. Crabtree, S. L. Schreiber: Controlling protein association and subcellular localization with a synthetic ligand that induces heterodimerization of proteins. In: Proceedings of the National Academy of Sciences. Band 93, Nummer 10, Mai 1996, ISSN 0027-8424, S. 4604–4607, doi:10.1073/pnas.93.10.4604, PMID 8643450, PMC 39324 (freier Volltext).
  10. ↑ V. M. Rivera, T. Clackson, S. Natesan, R. Pollock, J. F. Amara, T. Keenan, S. R. Magari, T. Phillips, N. L. Courage, F. Cerasoli, D. A. Holt, M. Gilman: A humanized system for pharmacologic control of gene expression. In: Nature medicine. Band 2, Nummer 9, September 1996, ISSN 1078-8956, S. 1028–1032, doi:10.1038/nm0996-1028, PMID 8782462.
  11. ↑ M. A. Farrar, J. Alberol-Ila, R. M. Perlmutter: Activation of the Raf-1 kinase cascade by coumermycin-induced dimerization. In: Nature. Band 383, Nummer 6596, September 1996, ISSN 0028-0836, S. 178–181, doi:10.1038/383178a0. PMID 8774884.
  12. ↑ T. Miyamoto, R. DeRose, A. Suarez, T. Ueno, M. Chen, T. P. Sun, M. J. Wolfgang, C. Mukherjee, D. J. Meyers, T. Inoue: Rapid and orthogonal logic gating with a gibberellin-induced dimerization system. In: Nature chemical biology. Band 8, Nummer 5, Mai 2012, ISSN 1552-4469, S. 465–470, doi:10.1038/nchembio.922. PMID 22446836, PMC 3368803 (freier Volltext).
  13. ↑ F.-S. Liang, W. Q. Ho, G. R. Crabtree: Engineering the ABA Plant Stress Pathway for Regulation of Induced Proximity. In: Science Signaling. Band 4, Nr. 164, 15. März 2011, ISSN 1937-9145, S. rs2–rs2, doi:10.1126/scisignal.2001449, PMID 21406691, PMC 3110149 (freier Volltext) – (sciencemag.org [abgerufen am 11. Oktober 2019]).
  14. ↑ M.J.Ziegler, K. Yserentant, V. Middel, V. Dunsing, A. J. Gralak, K. Pakari, J. Bargstedt, C. Kern, S. Chiantia, U. Strähle, D.-P. Herten, R.Wombacher: A chemical strategy to control protein networks in vivo. (biorxiv.org).
  15. ↑ D. Erhart, M. Zimmermann, O. Jacques, M. B. Wittwer, B. Ernst, E. Constable, M. Zvelebil, F. Beaufils, M. P. Wymann: Chemical development of intracellular protein heterodimerizers. In: Chemistry & biology. Band 20, Nummer 4, April 2013, ISSN 1879-1301, S. 549–557, doi:10.1016/j.chembiol.2013.03.010. PMID 23601644.
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