Diskussion:Cladribin
Ankündigung von Änderungen
Mein Name ist Florian Schaub von Merck KGaA. Mein Ziel ist es, einige Änderungen in diesem Artikel vorzunehmen, da wir ein paar irreführenden Informationen gefunden haben. Ich habe die Änderungsvorschläge übersichtlich zusammengestellt, Sie können sie nachfolgend sehen. Sie alle folgen demselben Muster:
- Aktueller Text
- Vorschlag Änderung (Änderungen sind fettgedruckt)
- Begründung
- Quelle
Wenn jemand Einwände hat, lassen Sie es mich bitte wissen.
_Aktueller Text
Cladribin ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Zytostatika und wird vorwiegend zur Behandlung der Haarzell-Leukämie eingesetzt.
_Vorschlag Änderung
Cladribin ist ein antineoplastisch und immunmodulierend wirkender Arzneistoff, der zur Behandlung von bestimmten Blutkrebsformen eingesetzt wird. Eine Anwendung von Cladribin-Tabletten bei Multipler Sklerose wird in klinischen Studien derzeit geprüft. aus der Gruppe der Zytostatika und wird vorwiegend zur Behandlung der Haarzell-Leukämie eingesetzt.
_Begründung
Cladribin ist ein antineoplastisch und immunmodulierend wirkender Arzneistoff, der zur Behandlung von bestimmten Blutkrebsformen eingesetzt wird. Eine Anwendung von Cladribin-Tabletten bei Multipler Sklerose wird in klinischen Studien derzeit geprüft. aus der Gruppe der Zytostatika und wird vorwiegend zur Behandlung der Haarzell-Leukämie eingesetzt.
_Quelle
Leist TP, Weissert R. Cladribine: mode of action and implications for treatment of multiple sclerosis. Clin Neuropharmacol. 2011;34:28–35. DOI: 10.1097/WNF.0b013e318204cd90
_Aktueller Text
Der Wirkstoff zählt zu den Antimetaboliten und ist ein chloriertes Analogon des Desoxyadenosins.
_Vorschlag Änderung
1. Wirkmechanismus
Cladribin Der Wirkstoff zählt zu den Antimetaboliten und ist ein chloriertes Analogon des DNA-Bausteins Desoxyadenosins. Cladribin ist ein sogenanntes Prodrug, das mit Hilfe spezifischer Transporterproteine (Nukleosidtransporter) in die Zellen aufgenommen wird. Bevorzugt in Lymphozyten wird das inaktive Prodrug phosphoryliert und in seine aktive Form, das 2-Chlorodesoxy-Adenosin-5‘-Triphosphat (2-CdATP) umgewandelt.
_Begründung
Genauere Beschreibung des Wirkstoffs
_Quelle
Leist TP, Weissert R. Cladribine: mode of action and implications for treatment of multiple sclerosis. Clin Neuropharmacol. 2011;34:28–35. DOI: 10.1097/WNF.0b013e318204cd90
_Aktueller Text
Er wirkt dadurch, dass das Molekül als falscher Baustein in die DNA bzw. RNA eingebaut wird und damit die Polymerasen gehemmt werden. Dies führt zur Störung der Zellteilung und letztendlich zur Apoptose.
_Vorschlag Änderung
Er 2-CdATP wirkt dadurch, dass das Molekül, indem es als falscher Baustein in die DNA bzw. RNA eingebaut wird. und damit die Polymerasen gehemmt werden. Dies führt zur Störung der Zellteilung und letztendlich zur Apoptose. Die Doppelhelix-Struktur wird in der Folge gestört und DNA-Reparatur und DNA-Synthese werden gehemmt. Dies führt zur gezielten Reduktion der Lymphozytenzahl. Cladribin wirkt sowohl in sich teilenden (proliferierenden) als auch in ruhenden Zellen.
_Begründung
Ergänzung: Genauere und aktualisierte Beschreibung des Wirkungsmechanismus
_Quelle
Leist TP, Weissert R. Cladribine: mode of action and implications for treatment of multiple sclerosis. Clin Neuropharmacol. 2011;34:28–35. DOI: 10.1097/WNF.0b013e318204cd90
_Aktueller Text
1. Anwendungsgebiete
1.1 Zugelassene Anwendungsgebiete Cladribin-haltige Arzneimittel sind im deutschen Sprachraum als intravenöse Infusionslösung oder subkutane Injektionslösung zur Behandlung der Haarzell-Leukämie zugelassen. In der Schweiz bestehen zusätzliche Zulassungen als Mittel der zweiten Wahl für follikuläre und diffuse Non-Hodgkin-Lymphome, chronische lymphatische Leukämie und Morbus Waldenström.
_Vorschlag Änderung
2 Anwendungsgebiete (Indikationen)
2.1 Zugelassene Anwendungsgebiete Indikationen
Cladribin-haltige Arzneimittel sind im deutschen Sprachraum in der EU als intravenöse Infusionslösung oder subkutane Injektionslösung zur Behandlung der Haarzell-Leukämie zugelassen. In der Schweiz bestehen zusätzliche Zulassungen als Mittel der zweiten Wahl zur Zweitlinientherapie für refraktäre niedrig maligne lymphoproliferative Erkrankungen (follikuläre und diffuse Non-Hodgkin-Lymphome, chronische lymphatische Leukämie und Morbus Waldenström).
_Begründung
Ergänzung Gliederung und genauere Beschreibung des Zulassungsstatus
_Quelle
http://compendium.ch/mproAIPS/sm/55172/de?start=1
_Vorschlag für weiteren Text
Cladribin wird neben Pentostatin als Erstlinientherapie bei symptomatischen Patienten mit Haarzell-Leukämie empfohlen. Von den Patienten mit klassischer Haarzell-Leukämie sprechen 95 bis 98 % auf Cladribin an, ein komplettes Ansprechen wird bei über 75 % der Patienten erreicht. Normalerweise erhalten die Patienten einen Therapiezyklus. Spricht der Patient drei bis vier Monate nach der Therapie nicht ausreichend an, kann ein zweiter Zyklus erwogen werden. Etwa die Hälfte der Patienten erleidet innerhalb von 15 Jahren ein Rezidiv. Sie können dann erneut mit Cladribin oder Pentostatin behandelt werden, vor allem, wenn das vorherige Ansprechen länger als drei Jahre gedauert hat. In der Zweitlinientherapie sprechen 40 bis 70 % der Patienten komplett an, in der Drittlinientherapie 20 bis 50 %.
_Begründung
Ergänzung
_Quelle
Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und medizinische Onkologie. Haarzell-Leukämie (HZL): Onkopedia-Leitlinie. Stand: April 2016. https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/haarzell-leukaemie-hzl/@@view/html/index.html.
_Aktueller Text
Cladribin scheint auch den Verlauf der Multiplen Sklerose günstig zu beeinflussen.
_Vorschlag Änderung
Cladribin scheint auch den Verlauf der Multiplen Sklerose günstig zu beeinflussen. wurde auch in klinischen Studien zu Multipler Sklerose untersucht. Darin zeigte die Substanz signifikante Effekte auf die relevanten Krankheitsparameter MRT, Schubaktivität und Krankheitsprogression.
_Begründung
Die Formulierung „scheint … günstig zu beeinflussen“ wird der Datenlage nicht gerecht. Daher wurde der Text durch den Verweis auf die Ergebnisse klinischer Studien ersetzt. Die Referenzen sind die gleichen wie zuvor.
_Quelle
Giovannoni G, Comi G, Cook S, et al. A placebo-controlled trial of oral cladribine for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010; 362:416–26. DOI: 10.1056/NEJMoa0902533
Cook S, Vermersch P, Comi G, et al. Safety and tolerability of cladribine tablets in multiple sclerosis: the CLARITY (CLAdRIbine Tablets treating multiple sclerosis orallY) study. Mult Scler. 2011;17:578–93. DOI: 10.1177/1352458510391344
_Vorschlag für einen weiteren Abschnitt
2.2.2.1 Wirkmechanismen bei Multipler Sklerose
_Begründung
Hier gibt es inzwischen neue Erkenntnisse, daher sollen die folgenden Texte hinzugefügt werden.
_Quelle
Korsen M, Bragado Alonso S, Peix L, et al. Cladribine Exposure Results in a Sustained Modulation of the Cytokine Response in Human Peripheral Blood Mononuclear Cells. PLoS One. 2015;10:e0129182. DOI: 10.1371/journal.pone.0129182
Comi G, Cook SD, Giovannoni G, et al. MRI outcomes with cladribine tablets for multiple sclerosis in the CLARITY study. J Neurol. 2013;260:1136–46. DOI: 10.1007/s00415-012-6775-0
Montalban X, Cohen B, Leist T, et al. Efficacy of Cladribine Tablets as Add-On to IFN-beta Therapy in Patients with Active Relapsing MS: Final Results from the Phase II ONWARD Study (P3.029). Neurology. 2016;86:P3.029.
_Vorschlag neuer Textzusatz
Cladribin wird als so genanntes krankheits-modifizierendes Arzneimittel (Disease-modifying Drug, DMD) bei der Behandlung der Multiplen Sklerose (MS) geprüft. Die Therapie mit Cladribin-Tabletten reduziert die Zahl der T- und B-Lymphozyten − mit nachhaltigem Effekt auf die T-Lymphozyten und deutlichem, aber eher vorübergehendem Effekt auf die B-Zellen. Man geht davon aus, dass dies zur Linderung der Entzündungen im zentralen Nervensystem beiträgt und damit die Symptomatik und den Verlauf der Erkrankung verbessert.
_Begründung
Ergänzung
_Quelle
Sipe JC. Cladribine for multiple sclerosis: review and current status. Expert Rev Neurother. 2005;5:721–27. DOI: 10.1586/14737175.5.6.721
_Vorschlag neuer Textzusatz
Indem Cladribin vorrangig die Zahl der T- und B-Lymphozyten reduziert und geringere bzw. transiente Effekte auf Monozyten, Neutrophile und natürliche Killerzellen hat, kann die angeborene Immunkompetenz weitgehend erhalten bleiben.
_Begründung
Ergänzung
_Quelle
Leist TP, Weissert R. Cladribine: mode of action and implications for treatment of multiple sclerosis. Clin Neuropharmacol. 2011;34:28–35. DOI: 10.1097/WNF.0b013e318204cd90
_Vorschlag neuer Textzusatz
Darüber hinaus gibt es Hinweise darauf, dass Cladribin das Zytokinprofil in Studien von proentzündlich nach antientzündlich verschiebt, indem es die Konzentration mancher antientzündlich wirkender Zytokine (Interleukin-4, Interleukin-5 und Interleukin-10) erhöht und die Spiegel von proinflammatorisch wirkendem TNFalpha und Interleukin-6 normalisiert sowie die Konzentration von TGF-ß1 und basischem Fibroblasten-Wachstumsfaktor senkt.
_Begründung
Ergänzung
_Quelle
Korsen M, Bragado Alonso S, Peix L, et al. Cladribine Exposure Results in a Sustained Modulation of the Cytokine Response in Human Peripheral Blood Mononuclear Cells. PLoS One. 2015;10:e0129182. DOI: 10.1371/journal.pone.0129182
Aouba A, Terrier B, Vasiliu V, et al. Dramatic clinical efficacy of cladribine in Rosai-Dorfman disease and evolution of the cytokine profile: towards a new therapeutic approach. Haematologica. 2006;91:ECR52. PMID: 17194658
Gora-Tybor J, Blonski JZ, Robak T. Cladribine decreases the level of angiogenic factors in patients with chronic lymphocytic leukemia. Neoplasma. 2002;49:145–48. PMID: 12097998
_Vorschlag neuer Textzusatz
Cladribin kann die Blut-Hirn-Schranke passieren. In der Zerebrospinalflüssigkeit von Patienten, die nicht an einer Erkrankung des zentralen Nervensystems leiden, werden Konzentrationen von etwa 25 % des Plasmaspiegels erreicht.
_Begründung
Ergänzung
_Quelle
Liliemark J. The clinical pharmacokinetics of cladribine. Clin Pharmacokinet. 1997;32:120–31. DOI: 10.2165/00003088-199732020-00003
_Vorschlag neuer Abschnitt
2.2.2.2 Anwendung bei Multipler Sklerose
Während Cladribin bei der Behandlung hämato-onkologischer Erkrankungen parenteral verabreicht wird, wurde es in klinischen Studien zur Behandlung der Multiplen Sklerose in Form von Tabletten in zwei Dosierungen (3,5 oder 5,25 mg/kg Körpergewicht kumuliert über 96 Wochen) geprüft. Diese wurden in zwei Kurzzeit-Einnahmephasen pro Jahr verabreicht. Während jeder Kurzzeit-Einnahmephase wurden einmal täglich eine oder zwei Tabletten während der ersten vier oder fünf Tage eines Monats eingenommen. Die Therapie (3,5 mg/kg Dosierung) begann in der klinischen Studie im ersten Jahr mit zwei Kurzzeit-Einnahmephasen in jeweils zwei aufeinander folgenden Monaten (28 Tage), gefolgt von zwei Kurzzeit-Einnahmephasen im Folgejahr. Insgesamt wurden pro Jahr an 8-10 Tagen jeweils eine bis zwei Tabletten eingenommen.
_Begründung
Ergänzung
_Quelle
Giovannoni G, Comi G, Cook S, et al. A placebo-controlled trial of oral cladribine for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010; 362:416–26. DOI: 10.1056/NEJMoa0902533
_Vorschlag neuer Abschnitt
2.2.2.3 Ergebnisse klinischer Studien
Bei Patienten mit schubförmig remittierender MS zeigte Cladribin in der CLARITY-Studie im Vergleich zu Placebo signifikante Effekte auf klinische und MRT-Parameter: eine Reduktion der Schubrate (Verringerung des relativen Risikos um 58 % nach zwei Jahren), eine Verlängerung der schubfreien Zeit, eine Reduktion des Risikos einer nach drei Monaten bestätigten Behinderungsprogression (Senkung des relativen Risikos um 33 %) und eine Reduktion der verschiedenen im MRT gemessenen Läsionen. Nach 96 Wochen zeigten 47 % der Patienten keine messbare Krankheitsaktivität (NEDA).
_Begründung
Ergänzung
_Quelle
Giovannoni G, Comi G, Cook S, et al. A placebo-controlled trial of oral cladribine for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010;362:416–26. DOI: 10.1056/NEJMoa0902533
Giovannoni G, Cook S, Rammohan K, et al. Sustained disease-activity-free status in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis treated with cladribine tablets in the CLARITY study: A post-hoc and subgroup analysis. Lancet Neurology. 2011;10:329–37. DOI: 10.1016/S1474-4422(11)70023-0
Comi G, Cook SD, Giovannoni G, et al. MRI outcomes with cladribine tablets for multiple sclerosis in the CLARITY study. J Neurol. 2013;260:1136–46. DOI: 10.1007/s00415-012-6775-0
_Vorschlag weiter Textzusatz
In der ORACLE-MS-Studie wurden Wirksamkeit und Verträglichkeit von Cladribin im Vergleich zu Placebo bei bislang nicht behandelten Patienten in der Frühphase einer MS untersucht. Cladribin senkte das relative Risiko für die Entwicklung einer klinisch manifesten MS signifikant um 67 %.
_Begründung
Ergänzung
_Quelle
Leist TP, Comi G, Cree BAC, et al. Effect of oral cladribine on time to conversion to clinically definite multiple sclerosis in patients with a first demyelinating event (ORACLE MS): A phase 3 randomised trial. Lancet Neurology. 2014;13:257–67. DOI: 10.1016/S1474-4422(14)70005-5
_Vorschlag neuer Textzusatz
In der randomisierten Phase-IIb-Studie ONWARD wurden über zwei Jahre Wirksamkeit und Verträglichkeit von Cladribin als Zusatztherapie zu Interferon-beta bei Patienten mit mindestens einem Schub in den letzten 48 Wochen im Vergleich zu Placebo plus Interferon beta untersucht. Patienten, die zusätzlich mit Cladribin-Tabletten behandelt wurden, hatten ein um 63 % verringertes Risiko für einen erneuten Schub.
_Begründung
Ergänzung
_Quelle
Montalban X, Cohen B, Leist T, et al. Efficacy of Cladribine Tablets as Add-On to IFN-beta Therapy in Patients with Active Relapsing MS: Final Results from the Phase II ONWARD Study (P3.029). Neurology. 2016;86:P3.029. http://www.neurology.org/content/86/16_Supplement/P3.029
_Vorschlag neuer Abschnitt
2.2.2.4 Zulassungsstatus
_Begründung
Ergänzung
_Aktueller Text
2010 wurde der Wirkstoff zur Behandlung der schubförmig-remittierend verlaufenden MS in Australien und Russland zugelassen. Die zugelassene Behandlungsdauer beträgt maximal zwei Jahre. Ein entsprechender Antrag für die Europäische Union wurde jedoch aufgrund von Sicherheitsbedenken durch die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) – auch nach Widerspruch des Herstellers – abgewiesen. Eine Entscheidung der Schweizer Behörde steht noch aus. Der europäische Zulassungsantrag von Cladribin zur Anwendung als Tabletten wurde 2011 vom Zulassungsinhaber zurückgezogen. Das Medikament (Handelsname: Movectro) wurde in der Folge für die Indikation MS auch in Russland und Australien vom Markt genommen. Im Juni 2016 hat Merck einen erneuten Zulassungsantrag auf breiterer Datenbasis bei der Europäischen Arzneimittelagentur gestellt.
_Vorschlag Änderung
2010 wurde der Wirkstoff zur Behandlung der schubförmig-remittierend verlaufenden MS in Australien und Russland zugelassen. Die zugelassene Behandlungsdauer beträgt maximal zwei Jahre. Ein entsprechender Antrag für die Europäische Union wurde jedoch aufgrund von Sicherheitsbedenken durch die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) – auch nach Widerspruch des Herstellers – abgewiesen.
Eine Entscheidung der Schweizer Behörde steht noch aus. Der europäische Zulassungsantrag von Cladribin zur Anwendung als Tabletten wurde 2011 vom Zulassungsinhaber zurückgezogen. Das Medikament (Handelsname: Movectro) wurde in der Folge für die Indikation MS auch in Russland und Australien vom Markt genommen.
Im Juni 2016 hat Merck einen erneuten Zulassungsantrag auf breiterer Datenbasis bei der Europäischen Arzneimittelagentur gestellt.
_Begründung
Korrektur: Der Satz zur Behandlungsdauer entsprach den Einreichungsunterlagen von 2010 und ist mit der Rücknahme des damaligen Zulassungsantrags obsolet geworden. Der Satz zur Entscheidung der Schweizer Behörde wurde entfernt, da die Einreichung in der Schweiz gar nicht stattgefunden hat.
Zudem ist der Link aus Quelle [10] nicht mehr gültig. Ich schlage vor, einen neuen Link zum Merck Geschäftsbericht 2011 einzufügen: http://www.merck.de/company.merck.de/de/images/Merck_Geschaeftsbericht_2011_DE_tcm1613_87112.pdf?Version=
_Quelle
Merck KGaA: Merck gibt Votum des CHMP zu Cladribin-Tabletten bei Behandlung von Multipler Sklerose bekannt (PDF; 34 kB). Pressemitteilung vom 24. September 2010. Zugegriffen am 29. September 2010. Europäische Arzneimittelagentur (20. Januar 2011): Refusal of the marketing authorisation for Movectro (cladribine). Outcome of re-examination. (PDF; 51 kB) Zugegriffen am 30. Januar 2011. Pressemitteilung der MERCK Group; verfügbar als html; zuletzt abgerufen am 23. Juni 2011. Zweiter Anlauf für Cladribin. 14. September 2015, abgerufen am 30. Juni 2016.
_Aktueller Text
1.2.3 Nebenwirkungen
_Vorschlag Änderung
3. Nebenwirkungen
_Begründung
Anpassung an neue Gliederung
_Aktueller Text
Cladribin führt sehr häufig zu einer Knochenmarksuppression und damit zur Verminderung der Erythrozyten und Thrombozyten, sowie zu einer schweren Neutropenie. Durch Suppression der CD4+- und CD8+-Lymphozyten, die länger andauern kann, sind unterschiedliche Infektionen nicht auszuschließen. Ebenso treten die beim Einsatz von Zytostatika üblichen Nebenwirkungen, wie Fieber, Übelkeit, Appetitverlust und Schwindel, auf. Bei subkutaner Injektion sind Reaktionen an der Injektionsstelle (Rötung, Schwellung, Schmerz) sehr häufige Begleiterscheinungen.
_Vorschlag Änderung
Bei der Behandlung von Patienten mit verschiedenen neoplastischen Indikationen führt Cladribin führt sehr häufig zu einer Knochenmarksuppression und damit zur Verminderung der Erythrozyten und Thrombozyten, sowie zu einer schweren Neutropenie. Durch Suppression der CD4+- und CD8+-Lymphozyten, die länger andauern kann, sind unterschiedliche Infektionen nicht auszuschließen.
Ebenso treten die beim Einsatz von Zytostatika üblichen Nebenwirkungen, wie Fieber, Übelkeit, Appetitverlust und Schwindel, auf. Bei subkutaner Injektion sind Reaktionen an der Injektionsstelle (Rötung, Schwellung, Schmerz) sehr häufige Begleiterscheinungen.
Die häufigsten Nebenwirkungen in der CLARITY MS-Studie, die bei über 10% der Patienten auftraten, waren Kopfschmerzen, Lymphopenie, Nasopharyngitis und Infektionen der oberen Atemwege. Lymphopenien waren meist leicht oder mittelschwer. Übelkeit trat bei ca. 10 % der mit Cladribin-Tabletten behandelten Patienten im Vergleich zu bei 9 % der Placebo-Patienten auf.
_Begründung
Ergänzung, Typo
_Quelle
ABDA-Datenbank über WINAPO-Lauer Taxe: Datenblatt zu Litak, Stand: 1. Mai 2011.
Giovannoni G, Comi G, Cook S, et al. A placebo-controlled trial of oral cladribine for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010;362:416–26. DOI: 10.1056/NEJMoa0902533.
Giovannoni G, Comi G, Cook S, et al. Safety and Efficacy of Oral Cladribine in Patients with Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis: Results from the 96 Week Phase IIIb Extension Trial to the CLARITY Study (P07.119). Neurology. 2013;80:P07.119-P07.119.
_Aktueller Text
- Leustatin (Lösung zur intravenösen Infusion)
- Litak (Lösung zur subkutanen Injektion oder intravenösen Infusion)
- Movectro (Tabletten); nur in Australien und Russland zugelassen
_Vorschlag Änderung
- Leustatin (10 mg/10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung)
- Litak (2 mg/ml Injektionslösung)
* Leustatin (Lösung zur intravenösen Infusion)
* Litak (Lösung zur subkutanen Injektion oder intravenösen Infusion)
* Movectro (Tabletten); nur in Australien und Russland zugelassen
_Begründung
Ergänzung und Streichung falscher Angaben
_Quelle
Leustatin: http://www.janssen.com/australia/sites/www_janssen_com_australia/files/product/pdf/leustatin_pi.pdf
_Die neue Gliederung sähe nach den Änderungen wie folgt aus:
1. Wirkmechanismus
2. Anwendungsgebiete (Indikationen)
2.1. Zugelassene Indikationen
2.2 Weitere mögliche Anwendungsgebiete
2.2.1 Hämatologische Erkrankungen
2.2.2 Multiple Sklerose
2.2.2.1 Wirkmechanismen bei Multipler Sklerose
2.2.2.2 Anwendung bei Multipler Sklerose
2.2.2.3 Ergebnisse klinischer Studien
2.2.2.4 Zulassungsstatus
3. Nebenwirkungen
4. Geschichtliches
5. Handelsnamen
6. Weblinks
7. Einzelnachweise
--Florian Schaub at Merck KGaA (Diskussion) 16:17, 21. Feb. 2017 (CET)
Start Umsetzung der Änderungen
Nachdem niemand Anmerkungen zu meiner Ankündiung vom 21. Februar 2017 hatte, werde ich nun mit der Bearbeitung beginnen.--Florian Schaub at Merck KGaA (Diskussion) 13:50, 13. Mär. 2017 (CET)
Ankündigung von Änderungen
Mein Name ist Florian Schaub von Merck KGaA. Mein Ziel ist es, einige Änderungen in diesem Artikel vorzunehmen, da wir ein paar irreführenden Informationen gefunden haben. Ich habe die Änderungsvorschläge übersichtlich zusammengestellt, Sie können sie nachfolgend sehen. Sie alle folgen demselben Muster:
_Aktueller Text
_Vorschlag Änderung
_Begründung
_Quelle
Wenn jemand Einwände hat, lassen Sie es mich bitte wissen.
_Aktueller Text
Cladribin ist ein antineoplastisch und immunmodulierend wirkender Arzneistoff, der zur Behandlung von bestimmten Blutkrebsformen und bei Multipler Sklerose eingesetzt wird.
_Vorschlag Änderung
Cladribin ist ein antineoplastisch und immunmodulierend wirkender Arzneistoff, der zur Behandlung von bestimmten Blutkrebsformen eingesetzt wird. Am 22.08.2017 erteilte die Europäische Kommission (EC) die Marktzulassung für Cladribin-Tabletten in der Dosierung 10 mg zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit hochaktiver schubformiger Multipler Sklerose (MS), definiert durch klinische oder bildgebende Befunde.
_Begründung
Zulassung für die Behandlung der hochaktiven schubförmigen MS
_Quelle
PM Merck (25.08.2017)
_Aktueller Text
Anwendungsgebiete (Indikationen)
Zugelassene Indikationen
Cladribin-haltige Arzneimittel sind in der EU als intravenöse Infusionslösung oder subkutane Injektionslösung zur Behandlung der Haarzell-Leukämie zugelassen. In der Schweiz bestehen zusätzliche Zulassungen zur Zweitlinientherapie für refraktäre niedrig maligne lymphoproliferative Erkrankungen (follikuläre und diffuse Non-Hodgkin-Lymphome, chronische lymphatische Leukämie und Morbus Waldenström). Cladribin wird neben Pentostatin als Erstlinientherapie bei symptomatischen Patienten mit Haarzell-Leukämie empfohlen. Von den Patienten mit klassischer Haarzell-Leukämie sprechen 95 bis 98 % auf Cladribin an, ein komplettes Ansprechen wird bei über 75 % der Patienten erreicht. Normalerweise erhalten die Patienten einen Therapiezyklus. Spricht der Patient drei bis vier Monate nach der Therapie nicht ausreichend an, kann ein zweiter Zyklus erwogen werden. Etwa die Hälfte der Patienten erleidet innerhalb von 15 Jahren ein Rezidiv. Sie können dann erneut mit Cladribin oder Pentostatin behandelt werden, vor allem, wenn das vorherige Ansprechen länger als drei Jahre gedauert hat. In der Zweitlinientherapie sprechen 40 bis 70 % der Patienten komplett an, in der Drittlinientherapie 20 bis 50 %.5]
Multiple Sklerose
Cladribin wurde auch in klinischen Studien zu Multipler Sklerose untersucht. Darin zeigte die Substanz signifikante Effekte auf die relevanten Krankheitsparameter MRT, Schubaktivität und Krankheitsprogression.[6][7]
Wirkmechanismen bei Multipler Sklerose
Cladribin wird als so genanntes krankheits-modifizierendes Arzneimittel (Disease-modifying Drug, DMD) bei der Behandlung der Multiplen Sklerose (MS) eingesetzt. Die Therapie mit Cladribin-Tabletten reduziert die Zahl der T- und B-Lymphozyten − mit nachhaltigem Effekt auf die T-Lymphozyten und deutlichem, aber eher vorübergehendem Effekt auf die B-Zellen. Man geht davon aus, dass dies zur Linderung der Entzündungen im zentralen Nervensystem beiträgt und damit die Symptomatik und den Verlauf der Erkrankung verbessert.[8] Indem Cladribin vorrangig die Zahl der T- und B-Lymphozyten reduziert und geringere bzw. transiente Effekte auf Monozyten, Neutrophile und natürliche Killerzellen hat, kann die angeborene Immunkompetenz weitgehend erhalten bleiben.[4] Darüber hinaus gibt es Hinweise darauf, dass Cladribin das Zytokinprofil in Studien von proentzündlich nach antientzündlich verschiebt, indem es die Konzentration mancher antientzündlich wirkender Zytokine (Interleukin-4, Interleukin-5 und Interleukin-10) erhöht und die Spiegel von proinflammatorisch wirkendem TNFalpha und Interleukin-6 normalisiert sowie die Konzentration von TGF-ß1 und basischem Fibroblasten-Wachstumsfaktor senkt.[9][10][11] Cladribin kann die Blut-Hirn-Schranke passieren. In der Zerebrospinalflüssigkeit von Patienten, die nicht an einer Erkrankung des zentralen Nervensystems leiden, werden Konzentrationen von etwa 25 % des Plasmaspiegels erreicht.[12]
Anwendung bei Multipler Sklerose
Während Cladribin bei der Behandlung hämato-onkologischer Erkrankungen parenteral verabreicht wird, wurde es in klinischen Studien zur Behandlung der Multiplen Sklerose in Form von Tabletten in zwei Dosierungen (3,5 oder 5,25 mg/kg Körpergewicht kumuliert über 96 Wochen) geprüft. Diese wurden in zwei Kurzzeit-Einnahmephasen pro Jahr verabreicht. Während jeder Kurzzeit-Einnahmephase wurden einmal täglich eine oder zwei Tabletten während der ersten vier oder fünf Tage eines Monats eingenommen. Die Therapie (3,5 mg/kg Dosierung) begann in der klinischen Studie im ersten Jahr mit zwei Kurzzeit-Einnahmephasen in jeweils zwei aufeinander folgenden Monaten (28 Tage), gefolgt von zwei Kurzzeit-Einnahmephasen im Folgejahr. Insgesamt wurden pro Jahr an 8-10 Tagen jeweils eine bis zwei Tabletten eingenommen.[6]
Ergebnisse klinischer Studien
Bei Patienten mit schubförmig remittierender MS zeigte Cladribin in der CLARITY-Studie im Vergleich zu Placebo signifikante Effekte auf klinische und MRT-Parameter: eine Reduktion der Schubrate (Verringerung des relativen Risikos um 58 % nach zwei Jahren), eine Verlängerung der schubfreien Zeit, eine Reduktion des Risikos einer nach drei Monaten bestätigten Behinderungsprogression (Senkung des relativen Risikos um 33 %) und eine Reduktion der verschiedenen im MRT gemessenen Läsionen. Nach 96 Wochen zeigten 47 % der Patienten keine messbare Krankheitsaktivität (NEDA).[6][13][14] In der ORACLE-MS-Studie wurden Wirksamkeit und Verträglichkeit von Cladribin im Vergleich zu Placebo bei bislang nicht behandelten Patienten in der Frühphase einer MS untersucht. Cladribin senkte das relative Risiko für die Entwicklung einer klinisch manifesten MS signifikant um 67 %.[15] In der randomisierten Phase-IIb-Studie ONWARD wurden über zwei Jahre Wirksamkeit und Verträglichkeit von Cladribin als Zusatztherapie zu Interferon-beta bei Patienten mit mindestens einem Schub in den letzten 48 Wochen im Vergleich zu Placebo plus Interferon beta untersucht. Patienten, die zusätzlich mit Cladribin-Tabletten behandelt wurden, hatten ein um 63 % verringertes Risiko für einen erneuten Schub.[16]
_Vorschlag Änderung
Anwendungsgebiete (Indikationen)
Zugelassene Indikationen
……. In der Zweitlinientherapie sprechen 40 bis 70 % der Patienten komplett an, in der Drittlinientherapie 20 bis 50 %.[5] (ab hier Ergänzung): Am 22.08.2017 erteilte die Europäische Kommission (EC) die Marktzulassung für Cladribin-Tabletten in der Dosierung 10 mg für zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit hochaktiver schubformiger Multipler Sklerose (MS), definiert durch klinische oder bildgebende Befunde.
Wirkmechanismus bei multipler Sklerose
Die Therapie mit Cladribin-Tabletten reduziert selektiv und vorübergehend die Zahl der T- und B-Lymphozyten, die maßgeblich am Krankheitsgeschehen der MS beteiligt sein sollen. Anschließend erfolgt eine Repopulation der Lymphozyten, wobei die Wirkung von Cladribin-Tabletten auch nach Erholung der Lymphozytenzahlen nachhaltig bestehen bleibt.2,3 Indem Cladribin vorrangig die Zahl der T- und B-Lymphozyten reduziert und nur geringe bzw. transiente Effekte auf Monozyten, Neutrophile und natürliche Killerzellen hat, bleibt die angeborene Immunabwehr erhalten.4 Darüber hinaus gibt es Hinweise aus Studien dass Cladribin das Zytokinprofil von proentzündlich in Richtung antientzündlich verschiebt, indem es die Konzentration mancher antientzündlich wirkender Zytokine (Interleukin-4, Interleukin-5 und Interleukin-10) erhöht und die Spiegel von proinflammatorisch wirkendem TNFalpha und Interleukin-6 normalisiert sowie die Konzentration von TGF-ß1 und basischem Fibroblasten-Wachstumsfaktor senkt.5,6,7 Cladribin kann die Blut-Hirn-Schranke passieren. In der Zerebrospinalflüssigkeit von Patienten, die nicht an einer Erkrankung des zentralen Nervensystems leiden, werden Konzentrationen von etwa 25 % des Plasmaspiegels erreicht.8
Anwendung bei Multipler Sklerose
Während Cladribin bei der Behandlung hämato-onkologischer Erkrankungen parenteral verabreicht wird, wurde es in klinischen Studien zur Behandlung der Multiplen Sklerose in Form von Tabletten in zwei Dosierungen (3,5 oder 5,25 mg/kg Körpergewicht kumuliert über 96 Wochen) geprüft. Während jeder Kurzzeit-Einnahmephase wurden einmal täglich eine oder zwei Tabletten während der ersten vier oder fünf Tage eines Monats eingenommen und zu Beginn des zweiten Monats wiederholt. Die zweite Behandlungsphase in Jahr 2 erfolgt analog zum ersten Jahr, Insgesamt ergeben sich daraus maximal 20 Behandlungstage in den ersten 2 Jahren.9
Ergebnisse klinischer Studien
Multiple Sklerose
Bei Patienten mit schubförmig remittierender MS zeigte Cladribin in der CLARITY-Studie im Vergleich zu Placebo signifikante Effekte auf klinische und MRT-Parameter: eine Reduktion der jährlichen Schubrate (Verringerung des relativen Risikos um 58 % nach zwei Jahren), eine Verlängerung der schubfreien Zeit, eine Reduktion des Risikos einer nach drei Monaten bestätigten Behinderungsprogression (Senkung des relativen Risikos um 33 %) und eine Reduktion der verschiedenen im MRT gemessenen Läsionen. Nach 96 Wochen zeigten 47 % der Patienten keine messbare Krankheitsaktivität (NEDA).9,10,11 Post-hoc-Analysen der zweijährigen Phase-III-Studie CLARITY zeigten, dass Cladribin-Tabletten bei Patienten mit hoher Krankheitsaktivität* die jährliche Schubrate um 67 % und das Risiko einer über 6 Monate bestätigten Behinderungsprogression- um 82 % im Vergleich zu Placebo senkten. 9, 10
In der ORACLE-MS-Studie wurden Wirksamkeit und Verträglichkeit von Cladribin im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit einem ersten demyelinisierenden Ergeignis (FCDE) geprüft. Cladribin senkte das relative Risiko für die Entwicklung einer klinisch manifesten MS signifikant um 67 %.12 In der randomisierten Phase-IIb-Studie ONWARD wurden über zwei Jahre Wirksamkeit und Verträglichkeit von Cladribin als Zusatztherapie zu Interferon-beta bei Patienten mit mindestens einem Schub in den letzten 48 Wochen im Vergleich zu Placebo plus Interferon beta untersucht. Patienten, die zusätzlich mit Cladribin-Tabletten behandelt wurden, hatten ein um 63 % verringertes Risiko für einen erneuten Schub.13
_Begründung:
Zulassung für die Behandlung der hochaktiven schubförmigen MS
_Quellen:
1 PM Merck (25.08.2017 – 11:10) 2 Giovannoni G et al. AAN 2016 [P3.028]
3 Giovannoni et al. EAN 2017 EAN [P0542]
4 Thomas P. Leist, Robert Weissert: Cladribine. In: Clinical Neuropharmacology. 34, 2011, S. 28, doi:10.1097/WNF.0b013e318204cd90
5 Melanie Korsen, Sara Bragado Alonso u. a.: Cladribine Exposure Results in a Sustained Modulation of the Cytokine Response in Human Peripheral Blood Mononuclear Cells. In: PLOS ONE. 10, 2015, S. e0129182, doi:10.1371/journal.pone.0129182.
6 A. Aouba, B. Terrier, V. Vasiliu, S. Candon, N. Brousse, B. Varet, O. Hermine: Dramatic clinical efficacy of cladribine in Rosai-Dorfman disease and evolution of the cytokine profile: towards a new therapeutic approach. In: Haematologica. Band 91, Nummer 12 Suppl, Dezember 2006, S. ECR52, PMID 17194658.
7 J. Gora-Tybor, J. Z. Blonski, T. Robak: Cladribine decreases the level of angiogenic factors in patients with chronic lymphocytic leukemia. In: Neoplasma.Band 49, Nummer 3, 2002, S. 145–148, PMID 12097998.
8 Jan Liliemark: The Clinical Pharmacokinetics of Cladribine. In: Clinical Pharmacokinetics. 32, 1997, S. 120, doi:10.2165/00003088-199732020-00003
9 Giovannoni G, Comi G, Cook S et al. A placebo-controlled trial of oral cladribine for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010; 362: 416–426, doi:10.1056/NEJMoa0902533 (freier Volltext). PMID 20089960
10 Gavin Giovannoni, Stuart Cook u. a.: Sustained disease-activity-free status in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis treated with cladribine tablets in the CLARITY study: a post-hoc and subgroup analysis. In: The Lancet Neurology. 10, 2011, S. 329, doi:10.1016/S1474-4422(11)70023-0
11 Giancarlo Comi, Stuart D. Cook u. a.: MRI outcomes with cladribine tablets for multiple sclerosis in the CLARITY study. In: Journal of Neurology. 260, 2013, S. 1136, doi:10.1007/s00415-012-6775-0
12 Thomas P Leist, Giancarlo Comi u. a.: Effect of oral cladribine on time to conversion to clinically definite multiple sclerosis in patients with a first demyelinating event (ORACLE MS): a phase 3 randomised trial. In: The Lancet Neurology. 13, 2014, S. 257, doi:10.1016/S1474-4422(14)70005-5
13 Montalban X, Cohen B, Leist T, et al. Efficacy of Cladribine Tablets as Add-On to IFN-beta Therapy in Patients with Active Relapsing MS: Final Results from the Phase II ONWARD Study (P3.029). Neurology. 2016;86:P3.029.
_Aktueller Text
• Leustatin (10 mg/10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung)[32]
• Litak (2 mg/ml Injektionslösung)[25]
• Mavenclad (MS)
_Vorschlag Änderung
• Leustatin (10 mg/10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung)[32] • Litak (2 mg/ml Injektionslösung)[25] • MAVENCLAD® (10mg Tabletten)
_Begründung
Falsche Schreibweise und Ergänzung
_Quellen
PM Merck (25.08.2017 – 11:10)
Fachinfo Mavenclad als Quelle Nr. 26 ergänzen: https://www.fachinfo.de/pdf/021696
_neuer Textabschnitt
- Definiert als: Patienten mit 1 Schub im vorausgegangenen Jahr und größer gleich 1 T1-Gd+-Läsion oder größer gleich 9 T2-Läsionen unter Behandlung mit anderen Basistherapeutika; ODER Patienten mit größer gleich 2 oder mehr Schüben im vorausgegangenen Jahr unabhängig von einer erfolgten Basistherapie.
_Begründung
Definition von „hochaktiv“
_Quelle
PM Merck (25.08.2017)
--Florian Schaub at Merck KGaA (Diskussion) 16:19, 2. Okt. 2017 (CEST)
Start Umsetzung der Änderungen
Nachdem niemand Anmerkungen zu meiner Ankündiung vom 2. Oktober 2017 hatte, werde ich nun mit der Bearbeitung beginnen.
--Florian Schaub at Merck KGaA (Diskussion) 15:43, 17. Okt. 2017 (CEST)
Ankündigung von Änderungen
Mein Name ist Florian Schaub von Merck KGaA. Mein Ziel ist es, einige Änderungen in diesem Artikel vorzunehmen, da es hier einige neue Informationen gibt. Ich habe die Änderungsvorschläge übersichtlich zusammengestellt, Sie können sie nachfolgend sehen. Sie alle folgen demselben Muster:
_Aktueller Text
_Vorschlag Änderung
_Begründung
_Typ der Änderungen
_Quelle
Wenn jemand Einwände hat, lassen Sie es mich bitte wissen.
_Aktueller Text
Die häufigsten Nebenwirkungen in der CLARITY MS-Studie, die bei über 10 % der Patienten auftraten, waren Kopfschmerzen, Lymphopenie, Nasopharyngitis und Infektionen der oberen Atemwege. Lymphopenien waren meist leicht oder mittelschwer. Übelkeit trat bei ca. 10 % der mit Cladribin-Tabletten behandelten Patienten im Vergleich zu bei 9 % der Placebo-Patienten auf.[28][7][29]
_Vorschlag Änderung
Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten mit Multipler Sklerose, die mit Cladribin-Tabletten behandelt wurden, waren eine Verminderung der Anzahl von Lymphozyten (Lymphopenie) und bestimmten weißen Blutkörperchen (neutrophile Granulozyten; Neutropenie) sowie Gürtelrose (Herpes zoster). Hautauschlag und Haarausfall (Alopezie) traten ebenfalls gehäuft auf.[1] Bei den meisten Patienten normalisierten sich die Lymphozytenzahlen mit der Zeit, bei weniger als 1 % der Patienten wurde eine schwere Lymphopenie (Grad 4) beobachtet.
_Begründung
Nach der Zulassung sollen die genannten Nebenwirkungen auf Basis der Fachinformation abgeglichen werden.
_Typ der Änderungen
Inhaltliche Aktualisierung gemäß Fachinformation. Einordnung durch weitere Studiendaten (Pakpoor et al. 2015).
_Quelle
Fachinformation Mavenclad. Stand: August 2017. https://www.fachinfo.de/pdf/021696
Wenn ich in den nächsten 2 Wochen keine Reaktionen aus der Community erhalte, werde ich die Änderungen am 05.01.2018 in den Artikel einpflegen.
--Florian Schaub at Merck KGaA (Diskussion) 11:36, 22. Dez. 2017 (CET)
Start Umsetzung der Änderungen
Nachdem niemand Anmerkungen zu meiner Ankündiung vom 22. Dezember 2017 hatte, werde ich nun mit der Bearbeitung beginnen.--Florian Schaub at Merck KGaA (Diskussion) 12:35, 5. Jan. 2018 (CET)
