Glutaminolyse

aus Wikipedia, der freien Enzyklopädie

Glutaminolyse steht für die Stoffwechsel-Umsetzungen zum Abbau der Aminosäure Glutamin zu Glutamat, Aspartat, CO2, Pyruvat, Lactat, Alanin und Citrat.

Der glutaminolytische Stoffwechselweg

Die Glutaminolyse verwendet Reaktionsschritte des Citratzyklus und des Malat-Aspartat-Shuttle.

Reaktionsschritte von Glutamin zu α-Ketoglutarat

Reaktionsschritte von Glutamin zu α-Ketoglutarat

Die Umsetzung der Aminosäure Glutamin zu α-Ketoglutarat findet in zwei Reaktionsschritten statt.

Zunächst erfolgt eine Desaminierung von Glutamin unter Bildung von Glutamat und Ammonium durch das Enzym Glutaminase (EC 3.5.1.2). Danach wird Glutamat entweder von den Zellen ausgeschieden oder weiter zu α-Ketoglutarat verstoffwechselt werden. Die Umsetzung von Glutamat zu α-Ketoglutarat ist über drei unterschiedliche Stoffwechselwege möglich. Die beteiligten Enzyme sind

Rekrutierte Reaktionsschritte aus dem Citratzyklus und Malat-Aspartat-Shuttle

Glutaminolyse. Legende: blau = Reaktionsschritte des Citratzyklus; braun = Reaktionsschritte des Malat-Aspartat-Shuttle; grün = Enzyme, die in Tumoren überexprimiert sind. 1 = Glutaminase, 2 = GOT, 3 = α-Ketoglutarat Dehydrogenase, 4 = Succinat-Dehydrogenase, 5 = Fumarase, 6 = Malat-Dehydrogenase, 7a = cytosolisches malic enzyme, 7b = mitochondriales malic enzyme, 8 = Citrat-Synthase, 9 = Aconitase, 10 = Lactate Dehydrogenase

Reaktionsschritte von Malat zu Pyruvat und Lactat

Die Umsetzung von Malat zu Pyruvat und Lactat erfolgt über die beiden folgenden Reaktionsschritte:

  • Malat + NAD(P)+ → Pyruvat + NAD(P)H + H+ + CO2
    Enzym: NAD(P)-abhängige Malat-Decarboxylase (malic enzyme; EC 1.1.1.39 und 1.1.1.40) und
  • Pyruvat + NADH + H+ → Lactat + NAD+
    Enzym: Lactat-Dehydrogenase (LDH; EC 1.1.1.27)

Intrazelluläre Kompartimentierung der Glutaminolyse

Die Reaktionsschritte der Glutaminolyse finden teilweise in den Mitochondrien und teilweise im Cytosol statt (siehe Stoffwechselschema).

Glutaminolyse: eine wichtige Energiequelle in Tumorzellen

Glutaminolyse findet in allen proliferierenden Zellen, wie zum Beispiel Lymphozyten, Thymozyten, Colonozyten, Adipozyten und insbesondere in Tumorzellen statt. In Tumorzellen ist der Citratzyklus aufgrund einer Hemmung des Enzyms Aconitase (EC 4.2.1.3) durch hohe Konzentrationen von Sauerstoffradikalen (reactive oxygen species (ROS)) trunkiert. Die Aconitase katalysiert die Umsetzung von Citrat zu Isocitrat. Auf der anderen Seite überexprimieren Tumorzellen die Phosphat-abhängige Glutaminase und die NAD(P)-abhängige Malat Decarboxylase, die gemeinsam in Kombination mit den verbleibenden Reaktionsschritten aus dem Citratzyklus die Erschließung einer neuen Energiequelle – den Abbau der Aminosäure Glutamin zu Glutamat, Aspartat, Pyruvat, CO2, Lactat, Alanin und Citrat ermöglichen.

In Tumorzellen ist die Glutaminolyse neben der Glycolyse eine weitere wichtige Quelle zur Energieregenerierung. Hohe Glutaminkonzentrationen stimulieren das Tumorwachstum und sind notwendig zur Zelltransformation. Entsprechend korreliert eine Reduzierung der Glutamin-Konzentration mit einer phänotypischen und funktionellen Differenzierung der Zellen.

Energie-Ausbeute der Glutaminolyse in Tumorzellen

  • ein Adenosintriphosphat (ATP) durch direkte Phosphorylierung von GDP
  • zwei ATP durch Oxidation von FADH2
  • drei ATP pro NADH+ H+, aus der α-Ketoglutarat-Dehydrogenase-Reaktion, der Malat-Dehydrogenase-Reaktion und der Malat-Decarboxylase-Reaktion.

In Tumorzellen sind die Aktivitäten der Glutamat-Pyruvat-Transaminase und der Glutamat-Dehydrogenase sehr niedrig. Aus diesem Grund findet in Tumorzellen die Umsetzung von Glutamat zu α-Ketoglutarat überwiegend über die von der Glutamat-Oxaloacetate-Transaminase katalysierten Reaktion statt.

Vorteile der Glutaminolyse für Tumorzellen

  • Glutamin kommt in allen Geweben in hohen Konzentrationen vor und ist eine effiziente zusätzliche Energiequelle, insbesondere wenn die glycolytische Energie-Produktion durch einen hohen Anteil an Tumor M2-PK (dimere Form der M2-PK) reduziert ist.
  • Glutamin und seine Abbauprodukte Glutamat und Aspartat sind wichtige Ausgangsstoffe für die Nukleinsäure- und Serin-Synthese.
  • Die Glutaminolyse ist insensitiv gegenüber hohen ROS-Konzentrationen.
  • Aufgrund der Trunkierung des Citratzyklus ist der Anteil an Acetyl-CoA, das in den Citratzyklus eingeschleust wird gering und Acetyl-CoA steht zur Neusynthese von Fettsäuren und Cholesterin zur Verfügung. Die Fettsäuren können zur Phospholipid-Synthese verwendet werden oder von den Zellen nach außen abgegeben werden.
  • Fettsäuren sind reich an Wasserstoff. Aus diesem Grund ist die Abgabe von Fettsäuren ein effizienter Weg der Zelle den in der glycolytischen Glycerinaldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase (GAPDH; EC 1.2.1.9) Reaktion gebildeten Wasserstoff aus den Zellen zu entfernen.
  • Glutamat und Fettsäuren zeigen immunosuppressive Wirkungen. Es ist deshalb denkbar, dass die Abgabe von Glutamat und Fettsäuren Tumorzellen vor Angriffen durch das Immunsystem schützt.
  • Es wird weiterhin diskutiert, dass der Glutamatpool die endergonische Aufnahme von anderen Aminosäuren durch das ASC-System unterstützt.

Siehe auch

Literatur

  • H. A. Krebs, D. Bellamy: The interconversion of glutamic acid and aspartic acid in respiring tissues. In: Biochem. J., 75, 1960, S. 523–529. PMID 14411856
  • L. J. Reitzer, B. M. Wice, D. Kennell: Evidence that glutamine, not sugar, is the major energy source for cultured HeLa-cells. In: J. Biol. Chem., 254, 1979, S. 2669–2676. PMID 429309
  • H. R. Zielke, C. M. Sumbilla, D. A. Sevdalian, R. L. Hawkins, P. T. Ozand: Lactate: a major product of glutamine metabolism by human diploid fibroblasts. In: J. Cell. Physiol., 104, 1980, S. 433–441. PMID 7419614
  • W. L. Mc Keehan: Glycolysis, glutaminolysis and cell proliferation. In: Cell Bio. Int. Rep., 6, 1982, S. 635–650. PMID 6751566
  • R. A. Parlo, P. S. Coleman: Enhanced rate of citrate export from cholesterol-rich hepatoma mitochondria. The truncated Krebs cycle and other metabolic ramifications of mitochondrial membrane cholesterol. In: J. Biol. Chem., 259, 1984, S. 9997–10003. PMID 6469976
  • H. R. Zielke, C. L. Zielke, P. T. Ozand: Glutamine: a major energy source for cultured mammalian cells. In: Fed. Proc., 43, 1984, S. 121–125. PMID 6690331
  • E. Eigenbrodt, P. Fister, M. Reinacher: New perspectives on carbohydrate metabolism in tumor cells. In: Regulation of Carbohydrate Metabolism. Band 2. CRC Press, Boca Raton FL 1985, ISBN 0-8493-5263-0, S. 141–179.
  • K. W. Lanks: End products of glucose and glutamine metabolism by L929 cells. In: J. Biol. Chem., 262, 1987, S. 10093–10097. PMID 3611053
  • K. Brand, W. Fekl, J. von Hintzenstern, K. Langer, P. Luppa, C. Schoerner: Metabolism of glutamine in lymphocytes. In: Metabolism, 38, 1989, S. 29–33. PMID 2569663
  • H. P. Eck, P. Drings, W. Dröge: Plasma glutamate levels, lymphocyte reactivity and death in patients with bronchial carcinoma. In: Journal of Cancer Research and Clinical Oncology, 115, 1989, S. 571–574. PMID 2558118
  • P. Vaupel, F. Kallinowski, P. Okunieff: Blood flow, oxygen and nutrient supply and metabolic microenvironment of human tumors. In: Cancer Research, 49, 1989, S. 6449–6465. PMID 2684393
  • M. Board, S. Humm, E. A. Newsholme: Maximum activities of key enzymes of glycolysis, glutaminolysis, pentose phosphate pathway and tricarboxylic acid cycle in normal, neoplastic and suppressed cells. In: Biochem. J., 265, 1990, S. 503–509. PMID 2302181
  • M. A. Medina, I. Núñez De Castro: Glutaminolysis and glycolysis interactions in proliferant cells. In: Int. J. Biochem., 22, 1990, S. 681–683. PMID 2205518
  • T. Matsuno: Pathway of glutamate oxidation and its regulation in HuH13 line of human hepatoma cells. In: J. Cell. Physiol., 148, 1991, S. 290–294. PMID 1679060
  • T. Matsuno, I. Goto: Glutaminase and glutamine synthetase activities in human cirrhotic liver and hepatocellular carcinoma. In: Cancer Res., 52, 1992, S. 1192–1194. PMID 1346587
  • J. C. Aledo, J. A. Segura, M. A. Medina, F. J. Alonso, I. Núñez De Castro, J. Marquez: Phosphate-activated glutaminase expression during tumor development. In: FEBS Lett., 341, 1994, S. 39–42. PMID 8137919
  • H. Grimm, A. Tibell, B. Norrlind, C. Blecher, S. Wilker, K. Schwemmle: Immunoregulation by parental lipids: impact of the n-3 to n-6 fatty acid ratio. In: J. Parenter. Enteral. Nutr., 18, 1994, S. 417–421. PMID 7815672
  • G. A. Turowski, Z. Rashid, F. Hong, J. A. Madri, M. D. Basson: Glutamine modulates phenotype and stimulates proliferation in human colon cancer cell lines. In: Cancer Res., 54, 1994, S. 5974–5980. PMID 7954430
  • P. R. Gardner, I. Raineri, L. B. Epstein, C. W. White: Superoxide radical and iron modulate aconitase activity in mammalian cells. In: J. Biol. Chem., 270, 1995, S. 13399–13405. PMID 7768942
  • V. Goossens, J. Grooten, W. Fiers: The oxidative metabolism of glutamine. A modulator of reactive oxygen intermediate-mediated cytotoxicity of tumor necrosis factor in L929 fibrosarcoma cells. In: J. Biol. Chem., 271, 1996, S. 192–196. PMID 8550558
  • S. Mazurek, F. Hugo, K. Failing, E. Eigenbrodt: Studies on associations of glycolytic and glutaminolytic enzymes in MCF-7 cells: role of p36. In: J. Cell. Physiol., 167, 1996, S. 238–250. PMID 8613464
  • S. Mazurek, A. Michel, E. Eigenbrodt: Effect of extracellular AMP on cell proliferation and metabolism of breast cancer cell lines with high and low glycolytic rates. In: J. Biol. Chem., 272, 1997, S. 4941–4952. PMID 9030554
  • A. Spittler, R. Oehler, P. Goetzinger, S. Holzer, C. M. Reissner, J. Leutmezer, V. Rath, F. Wrba, R. Fuegger, G. Boltz-Nitulescu, E. Roth: Low glutamine concentrations induce phenotypical and functional differentiation of U937 myelomonocytic cells. In: J. Nutr., 127, 1997, S. 2151–2157. PMID 9349841
  • E. Eigenbrodt, F. Kallinowski, M. Ott, S. Mazurek, P. Vaupel: Pyruvate kinase and the interaction of amino acid and carbohydrate metabolism in solid tumors. In: Anticancer Res., 18, 1998, S. 3267–3274. PMID 9858894
  • W. G. Jiang, R. P. Bryce, D. F. Hoorobin: Essential fatty acids: molecular and cellular basis of their anti-cancer action and clinical implications. In: Crit Rev Oncol Hematol., 27, 1998, S. 179–209. PMID 9649932
  • T. J. Piva, E. McEvoy-Bowe: Oxidation of glutamine in HeLa cells: role and control of truncated TCA cycles in tumour mitochondria. In: J. Cell Biochem. 68, 1998, S. 213–225. PMID 9443077
  • S. Mazurek, E. Eigenbrodt, K. Failing, P. Steinberg: Alterations in the glycolytic and glutaminolytic pathways after malignant transformation of rat liver oval cells. In: J. Cell. Physiol., 181, 1999, S. 136–146. PMID 10457361
  • C. Lobo, M. A. Ruiz-Bellido, J. C. Aledo, J. Marquez, I. Núñez De Castro, F.J. Alonso: Inhibition of glutaminase expression by antisense mRNA decreases growth and tumourigenicity of tumour cells. In: Biochem. J. 348, 2000, S. 257–261. PMID 10816417
  • S. Mazurek, H. Grimm, M. Oehmke, G. Weisse, S. Teigelkamp, E. Eigenbrodt: Tumor M2-PK and glutaminolytic enzymes in the metabolic shift of tumor cells. In: Anticancer Res., 20, 2000, S. 5151–5154. PMID 11326687
  • K. H. Kim, A. M. Rodriguez, P. M. Carrico, J. A. Melendez: Potential mechanisms for the inhibition of tumor cell growth by manganese superoxide dismutase. In: Antioxid Redox Signal., 3, 2001, S. 361–373. PMID 11491650
  • S. Mazurek, W. Zwerschke, P. Jansen-Dürr, E. Eigenbrodt: Effects of the human papilloma virus HPV-16 E7 oncoprotein on glycolysis and glutaminolysis: role of pyuvate kinase type M2 and the glycolytic enzyme complex. In: Biochem. J., 356, 2001, S. 247–256. PMID 11336658
  • S. Mazurek, H. Grimm, C. B. Boschek, P. Vaupel, E. Eigenbrodt: Pyruvate kinase type M2: a crossroad in the tumor metabolome. In: Brit. J. Nutr., 87, 2002, S. S23–S29. PMID 11895152
  • J. C. Aledo: Glutamine breakdown in rapidly dividing cells: waste or investment? In: Bioessays. 26, 2004, S. 778–785. PMID 15221859
  • R. Rossignol, R. Gilkerson, R. Aggeler, K. Yamagata, S. J. Remington, R. A. Capaldi: Energy substrate modulates mitochondrial structure and oxidative capacity in cancer cells. In: Cancer Res., 64, 2004, S. 985–993. PMID 14871829
  • S. Elchuri, T. D. Oberley, W. Qi, R. S. Eisenstein, L. Jackson-Roberts, H. van Remmen, C. J. Epstein, T. T. Huang: CuZnSOD deficiency leads to persistent and widespread oxidative damage and hepatocarcinogenesis later in life. In: Oncogene, 24, 2005, S. 367–380. PMID 15531919
  • S. Mazurek: Tumor cell energetic metabolome. In: V. Saks (Hrsg.): Molecular System Bioenergetics. Wiley-VCH, Weinheim 2007, ISBN 978-3-527-31787-5, S. 521–540.

Weblinks

Abgerufen von „https://de.wikiup.org/index.php?title=Glutaminolyse&oldid=220290856“