Aspartam

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Strukturformel
Allgemeines
Name Aspartam
Andere Namen
  • N-(L-α-Aspartyl)-L-phenylalanin-methylester
  • (S,S)-N-(α-Aspartyl)-phenylalanin-methylester
  • H-Asp-Phe-OMe
  • E 951[1]
  • ASPARTAME (INCI)[2]
Summenformel C14H18N2O5
Kurzbeschreibung

farblose, süß schmeckende Kristalle[3]

Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 22839-47-0
EG-Nummer 245-261-3
ECHA-InfoCard 100.041.132
PubChem 134601
ChemSpider 118630
DrugBank DB00168
Eigenschaften
Molare Masse 294,31 g·mol−1
Aggregatzustand

fest

Schmelzpunkt

248–250 °C[4]

Löslichkeit

gering in Wasser[4] löslich in den meisten organischen Lösemitteln[3]

Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [5]
keine GHS-Piktogramme
H- und P-Sätze H: keine H-Sätze
P: keine P-Sätze [5]
Toxikologische Daten
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Aspartam (E 951) ist ein synthetischer Süßstoff, der als Lebensmittelzusatzstoff eingesetzt wird.[9] Die erlaubte Tagesdosis beträgt in der Europäischen Union 40 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht.[10]

Aspartam leitet sich von den beiden natürlichen α-Aminosäuren L-Asparaginsäure und L-Phenylalanin ab, die zu einem Dipeptid verknüpft sind. Aspartam ist der Methylester des Dipeptids L-Aspartyl-L-phenylalanin.

Entdeckung und Zulassung

Aspartam wurde 1965 durch Zufall von James M. Schlatter, einem Chemiker des pharmazeutischen Unternehmens G.D. Searle & Company entdeckt,[3] als er an der Synthese des Peptidhormons Gastrin arbeitete.[11]

Erste Verträglichkeitsuntersuchungen führten zu mehrdeutigen Ergebnissen und mündeten in eine Debatte über eine mögliche Kanzerogenität bei Ratten. Die für die Zulassung von Lebensmittelzusatzstoffen verantwortliche US-amerikanische Behörde Food and Drug Administration (FDA) lehnte deshalb eine Zulassung von Aspartam mehrere Jahre lang ab. 1980 befasste sich ein FDA-Untersuchungsausschuss aus unabhängigen Beratern mit der Frage, ob Aspartam Gehirntumoren auslösen könne. Der Ausschuss verneinte dies, lehnte jedoch eine Zulassung aufgrund der offenen Frage der Kanzerogenität bei Ratten weiterhin ab.[12]

1981 erhielt die G.D. Searle & Company von der FDA eine Zulassung für Aspartam (NutraSweet).[3] Der FDA-Vorsitzende Arthur Hull Hayes, der sich auf eine japanische Studie berief, die dem Untersuchungsausschuss noch nicht zur Verfügung gestanden hatte, sowie auf Aussagen einer Expertengruppe, erteilte die Zulassung zunächst für Trockenprodukte.[12][13] 1983 wurde Aspartam auch für kohlensäurehaltige Getränke, 1993 als Zusatzstoff bei sonstigen Getränken, Back- und Süßwaren zugelassen. Seit 1996 unterliegt es in den Vereinigten Staaten keinerlei Verwendungsbeschränkung mehr.

Searle hielt ein Patent auf Aspartam und vermarktete es unter dem Handelsnamen NutraSweet. 1985 wurde Searle vom Unternehmen Monsanto übernommen, das die Süßstoffproduktion unter dem Namen NutraSweet Company als eigenständigen Unternehmensteil fortführte und im Jahr 2000 wieder abstieß, woraus Merisant entstand. Die NutraSweet Company gehörte dann für einen Zeitraum dem privaten Investmentfonds J.W. Childs Equity Partners II L.P. Das Patent ist bereits 1992 abgelaufen, heute wird der weltweite Aspartam-Markt von verschiedenen Wettbewerbern versorgt.

In Deutschland wurde Aspartam gemäß der Zusatzstoff-Zulassungsverordnung am 13. Juni 1990 freigegeben.[3]

Herstellung

Es sind chemische und enzymatische Verfahren zur Herstellung von Aspartam beschrieben.[14][15] Ausgangsstoff der chemischen Synthese ist (S)-Asparaginsäure, die durch die Reaktion mit Phosphoroxychlorid in ein cyklisches Carbonsäureanhydrid überführt wird. Dessen Umsetzung mit (S)-Phenylalaninmethylester liefert dann Aspartam:

Als Nebenprodukt entstehen bei dieser Reaktionssequenz bis zu 20 Prozent des unerwünschten β-Isomers. Die Reinigung erfolgt durch fraktionierte Kristallisation.[15]

Eigenschaften

Aspartam ist eine chirale, farblose, süß schmeckende, kristalline Substanz, die bei 248–250 °C schmilzt und in Wasser und den meisten organischen Lösemitteln nur schwach löslich ist.[3] Der isomere L-Aspartyl-D-phenylalaninmethylester besitzt einen bitteren Geschmack.[16]

Aspartam hat einen mit Zucker vergleichbaren Energiegehalt von 17 kJ/g. Aufgrund seiner im Vergleich zu Zucker 200-mal höheren Süßkraft wird es in viel geringeren Mengen eingesetzt,[17] so dass mit Aspartam gesüßte Lebensmittel einen erheblich niedrigeren Energiegehalt besitzen. Daher wird es für energiearme Diäten und für die Ernährung bei Diabetes mellitus verwendet.[18] Die Bildung von Karies wird durch Zuckeraustausch- oder Süßstoffe nicht oder deutlich weniger stark gefördert.

Verwendung

Aspartam ist ein verbreiteter Süßstoff in Produkten wie Erfrischungsgetränken, Süßwaren, Backwaren und Milchprodukten,[19] sowie in Backglasuren, Frühstücksflocken, Kaugummi, Instantkaffee, Pudding und Fertiggerichten.[20]

Aspartam wird unter den Handelsnamen „Canderel“, „Equal“ und „NutraSweet“ vermarktet.[21]

Zersetzung

Cyclisierung von Aspartam zum 2,5-Dioxopiperazin unter Abspaltung von Methanol

Aspartam ist nicht hitzebeständig und zersetzt sich bei 196 °C.[22] Bei Temperaturen ab 150 °C findet ein rascher Zerfall des Aspartams statt. Der Abbau bei 105 und 120 °C verläuft demgegenüber relativ langsam.[23] In Mischungen mit einem Wassergehalt über 8 Prozent wird Aspartam wesentlich rascher abgebaut.[22]

Aspartam kann sich in seine Einzelkomponenten (L-Asparaginsäure, L-Phenylalanin und Methanol) zersetzen oder zu einem 2,5-Dioxopiperazin („Diketopiperazin“) cyclisieren,[24] was beim Kochen und Backen geschieht und wodurch es die Süßkraft verliert.[25]

Die Stabilität von Aspartam in Lösungen wird durch die Zeit, Temperatur und den pH-Wert beeinflusst. Die optimale Stabilität wird im schwach sauren pH-Bereich erreicht, in dem sich die meisten Getränke bewegen. Im Bereich zwischen pH 2,5 und 5,5 kann Aspartam als stabil betrachtet werden. Das Stabilitätsoptimum liegt bei pH 4,2.[23]

Metabolisierung

Der Aspartat-Phenylalanin-Methylester wird durch eine intestinale Esterase in das Dipeptid Asp-Phe und Methanol gespalten. Methanol wird direkt zu Kohlenstoffdioxid oder Formaldehyd verstoffwechselt. Das Dipeptid Asp-Phe wird von mucosalen Dipeptidasen in die natürlich vorkommenden, proteinogenen Aminosäuren Phenylalanin und Asparaginsäure zerlegt. Phenylalanin oder das durch die Phenylalaninhydroxylase daraus entstehende Tyrosin wird zum Großteil in Proteine eingebaut. Asparaginsäure wird größtenteils über eine Transaminase in Oxalacetat umgewandelt und über den TCA-Zyklus direkt im Energiestoffwechsel eingesetzt.[26]

Gesundheit

Aspartam darf von Menschen mit der angeborenen Stoffwechselerkrankung Phenylketonurie nicht konsumiert werden. Eine Studie (Screeningreport) aus dem Jahre 2004 berechnete für Deutschland eine Häufigkeit der Krankheit von etwa 1:8000, das heißt durchschnittlich liegt bei einer von 8000 Personen eine Phenylketonurie vor; Neugeborene werden routinemäßig auf Phenylketonurie getestet.[27] Daher müssen aspartamhaltige Produkte in der EU mit dem Hinweis „enthält eine Phenylalaninquelle“ oder „mit Phenylalanin“ gekennzeichnet sein.[28]

Der Aspartammetabolit Phenylalanin hemmt die Aktivität der Intestinalen Alkalischen Phosphatase (IAP), eines vom Darmepithel gebildeten Enzyms, das u. a. die Aufnahme von Endotoxinen vermindert und insbesondere das Risiko eines metabolischen Syndroms bei fettreicher Ernährung verringert. Im Tierversuch entwickelten Mäuse unter fettreicher Diät mit Aspartam eine gestörte Glukosetoleranz und ein signifikant höheres Körpergewicht beziehungsweise Fettleibigkeit.[29][30][31]

Ein weiterer, beim Verstoffwechseln von Aspartam gebildeter Metabolit ist Methanol, das auch bei der Verdauung von Gemüse und Obst wie frischen Citrusfrüchten entsteht. Eine geringe Menge kann der menschliche Organismus aber problemlos entgiften.[32] Auswirkungen auf das Hungergefühl und die Insulinausschüttung behandelt der Artikel Süßstoff.

Wissenschaftliche Untersuchung

Untersuchungen der neurologischen oder psychiatrischen Wirkung

Erstmals wurde 1993 von Walton und Kollegen nach einer Doppelblind-Studie mit 13 Probanden auf einen Zusammenhang zwischen Aspartamkonsum und Befindlichkeitsstörungen, insbesondere bei depressiven Personen, berichtet.[33] Eine im Jahr 2014 veröffentlichte Doppelblind-Studie mit 40 Probanden stellt eine konzeptionelle Replikation hierzu dar: Ab einer Aspartam-Aufnahme von 25 mg/kg Körpergewicht konnte eine statistisch signifikante Verschlechterung der Stimmung beobachtet werden, die zum Teil ein klinisch bedeutsames Maß erreichte.[34] Eine Übersichtsarbeit von 2013 fasst die in zahlreichen Studien aufgezeigten neuro-physiologischen Auswirkungen von Aspartam zusammen, die heute hinter diesem Zusammenhang gesehen werden.[35] Aus wissenschaftlicher Sicht sind weitere Untersuchungen zu diesen Aspartam-Wirkungen notwendig, insbesondere da frühere Arbeiten durch Unzulänglichkeiten in ihrem Aufbau nicht mehr heutigen Anforderungen genügen.[34]

Bisherige Untersuchungen zu Kopfschmerzen oder Migräne im Zusammenhang mit Aspartam zeichnen ein uneinheitliches Bild: In einer von Schiffman und anderen[36] 1987 veröffentlichten doppelblinden Cross-Over-Studie wurde 40 Probanden, die angaben, dass Aspartamkonsum bei ihnen wiederholt Kopfschmerzen auslöste, entweder 30 Milligramm Aspartam pro Kilogramm Körpergewicht oder ein Placebo verabreicht. Während der Studie hatten aber mehr Probanden Kopfschmerzen, wenn sie das Placebo bekamen. Zudem unterschied sich die Inzidenzrate von Kopfschmerzen nach Aspartameinnahme (35 %) nicht bedeutend von der Rate nach Placeboeinnahme (45 %) (P < 0,5). Schiffman und Kollegen folgerten daraus, dass kein Zusammenhang zwischen Kopfschmerzen und Aspartamaufnahme bestehe.[36] Johns schilderte 1986 den Fall einer Frau, die nach dem Genuss aspartamhaltiger Nahrungsmittel Migräne bekam.[37] Eine Befragung von 171 Patienten mit Migräne im Jahr 1988 ergab, dass 8,2 Prozent der Befragten Aspartam für einen Auslöser ihrer Migräne hielten.[38] In einer Studie von Koehler und Glaros von 1988 wurde während der Aspartamaufnahme häufiger über Kopfschmerzen geklagt als während der Placebophase; allerdings beendeten nur 11 von 25 Teilnehmern diese Studie. Aufgrund der hohen Ausfallrate und des weit gefassten Versuchsaufbaus ist die Interpretation der Daten schwierig.[39]

Es besteht weiterer Forschungsbedarf, um die neurologischen Auswirkungen und die Auswirkungen auf das menschliche Verhalten, durch Aspartam und seine Abbaustoffe im Körper, zu beurteilen.[40]

Untersuchungen der mutagenen oder kanzerogenen Wirkung

Eine 1996 erschienene Studie von John W. Olney legte nahe, Aspartam könne einen Beitrag zur Krebsentstehung leisten oder sogar selbst krebsauslösend wirken.[41] Daraufhin kam der wissenschaftliche Ausschuss für Lebensmittel der Europäischen Kommission nach der Auswertung des wissenschaftlichen Materials 1997 zu dem Schluss, dass ein Anstieg der Hirntumorrate nicht belegt sei.[42]

Die in Bologna beheimatete Fondazione Europea di oncologia e scienze ambientali „Bernardino Ramazzini“ (Europäische Stiftung für Onkologie und Umweltforschung „Bernardino Ramazzini“) veröffentlichte 2005 die Ergebnisse einer Studie mit Ratten; danach bestünde ein direkter Zusammenhang zwischen der Einnahme des Süßstoffs und bestimmten Krebserkrankungen.[43][44] Die European Food Safety Authority (EFSA) bemängelte an der Studie fehlende Datensätze, Widersprüche zu vorangegangenen Studien und die Fehlinterpretation der Ergebnisse: Brustkrebs komme bei Ratten generell häufig vor, die übrigen Tumoren seien mehrheitlich auf chronische Lungenentzündung zurückzuführen.[45] Auch das US National Cancer Institute kam in einer Publikation von 2006 zu dem Ergebnis, dass die „Hypothese der Leukämie- oder Hirntumor-fördernden Wirkung des Aspartams […] nicht bestätigt [wird].“[46] Ende 2010 veröffentlichte die Europäische Stiftung für Onkologie und Umweltforschung „Bernardino Ramazzini“ eine weitere Studie, in der angegeben wird, dass bereits 16 mg/kg tägliche Dosis Aspartam eine signifikante Erhöhung der Leber- und 32 mg/kg tägl. Dosis eine signifikante Erhöhung der Lungenkrebsrate bei männlichen Mäusen bewirkt.[47] Auch eine 2015 veröffentlichte Studie aus dem Nahen Osten, welche die Wirkung von Aspartam und Saccharin bei Ratten untersuchte, kam zu dem Ergebnis, dass insbesondere bei der Langzeiteinnahme ein potentiell höheres Krebsrisiko der Leber entsteht.[48]

Die amerikanischen Food and Drug Administration und die Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit kommen hingegen zum Schluss, dass es beim Menschen keine Anhaltspunkte dafür gibt, dass Aspartam ein erhöhtes Risiko für Krebs bei der Benutzung als Lebensmittelzusatz bewirkt.[49][50][51][52]

2022 sah eine französische Kohortenstudie ein erhöhtes Krebsrisiko mit Aspartam assoziiert.[53][54]

Europäische und internationale Beurteilungen

  • Die Erlaubte Tagesdosis wurde in der EU auf 40 mg/kg Körpergewicht/Tag festgesetzt. Praktisch bedeuten 40 mg/kg Körpergewicht für einen 70 Kilogramm schweren Menschen etwa 266 Süßstofftabletten oder – für einen 60 kg schweren Menschen – teilweise mehr als 12 l (36 Dosen à 330 ml) einer mit Aspartam gesüßten Diätlimonade. Bei einem Diätgetränk, das Aspartam in der zulässigen Verwendungshöchstmenge enthält, wären 4 l (12 Dosen à 330 ml) nötig, um den ETD-Wert (Erlaubte Tagesdosis) zu überschreiten. Die auf dem Lebensmittelmarkt erhältlichen Limonaden unterschreiten die zulässigen Höchstwerte jedoch deutlich.[55]
  • Die Food and Drug Administration (FDA) wertete eine große Anzahl toxikologischer und klinischer Studien zu Aspartam aus und erklärte 1981 den Gebrauch für sicher, sofern eine Tagesdosis von 50 mg/kg Körpergewicht nicht überschritten werde. Im April 2007 stellte sie auf Basis der von der Fondazione Europea di oncologia e scienze ambientali „Bernardino Ramazzini“ zur Verfügung gestellten Versuchsdaten fest, dass die Ergebnisse dieser Studie nicht bestätigt werden können. Es wurde bemängelt, dass nicht alle Daten zur Verfügung gestellt worden seien. Die FDA sah keinen Grund, die Sicherheit von Aspartam infrage zu stellen.[56]
  • Die Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit (EFSA) spricht seit 2002 von einer Unbedenklichkeit von Aspartam und stellte fest, „dass es bisher keine wissenschaftliche Grundlage dafür gibt, frühere Sicherheitsbewertungen für Aspartam neu zu überdenken“.[17] Durch den Beschluss der Europäischen Kommission musste die EFSA jedoch bis 2012 das künstliche Süßungsmittel Aspartam (E 951) neu überprüfen, da 2010 zwei Studien veröffentlicht wurden, die einen Zusammenhang zwischen Aspartamkonsum und Frühgeburten (Halldorsson u. a., 2010) sowie Krebserkrankungen (Soffritti u. a., 2010) aufzeigten.[57][58] Dies geschah im Rahmen einer vollständigen Neubewertung, der Entwurf wurde im Januar 2013 veröffentlicht[59] und konnte bis zum 15. Februar 2013 kommentiert werden.[60] Die Kommentare wurden in einer öffentlichen Veranstaltung am 9. April 2013 diskutiert, die Teilnehmer und die Präsentationen wurden veröffentlicht.[61] Die abschließende Neubewertung wurde am 10. Dezember 2013 veröffentlicht, in der die erlaubte EU-Tagesdosis von 40 Milligramm Aspartam pro Kilogramm Körpergewicht als unbedenklich erklärt wird.[62][63][64]
  • Das Bundesinstitut für Risikobewertung konnte im Jahr 2003 einen Zusammenhang zwischen den durch Stoffwechsel aus Aspartam entstehenden Stoffen Asparaginsäure, Phenylalanin und Methanol und Kopfschmerzen, Allergien, neuroendokrinen Veränderungen, Epilepsie oder Hirntumoren nicht bestätigen.[10]

Verwandte Stoffe

Superaspartam ist ein Derivat von Aspartam, das ca. 14.000-mal süßer ist als Saccharose.[65] Bei Superaspartam ist die freie Aminogruppe durch einen (p-Cyanophenyl-)Carbamoylrest substituiert. Superaspartam wurde 1982 von Chemikern der Universität Claude Bernard Lyon bei der Suche nach Süßstoffen auf Aspartam-Basis entdeckt. Durch Austausch des Sauerstoffatoms in der Harnstoffeinheit durch ein Schwefelatom erhielten sie 1985 das Thio-Superaspartam mit einer 50.000-fachen Süßkraft. Außerdem synthetisierten sie 1991 das Neotam, ebenfalls ein Süßstoff auf Aspartam-Basis.[66] Ein weiterer verwandter Süßstoff ist Alitam, das als Dipeptidamid wesentlich hitzestabiler als die Dipeptidester vom Aspartamtyp ist.

  • Superaspartam, (p-Cyanophenyl-)Carbamoyl-L-aspartyl-L-phenylalaninester

  • Thio-Superaspartam, (p-Cyanophenyl-)Carbamothioyl-L-aspartyl-L-phenylalaninester

  • Neotam, N-(N-(3,3-Dimethylbutyl)- L-α-aspartyl)-L-phenylalanin- 1-methylester

  • Alitam, L-Aspartyl-D-alanyltetramethyl-
    thiethanylamid

Weblinks

Wiktionary: Aspartam – Bedeutungserklärungen, Wortherkunft, Synonyme, Übersetzungen

Einzelnachweise

  1. ↑ Eintrag zu E 951: Aspartame in der Europäischen Datenbank für Lebensmittelzusatzstoffe, abgerufen am 27. Juni 2020.
  2. ↑ Eintrag zu ASPARTAME in der CosIng-Datenbank der EU-Kommission, abgerufen am 6. August 2020.
  3. ↑ a b c d e f Eintrag zu Aspartam. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag, abgerufen am 8. November 2012.
  4. ↑ a b Datenblatt Aspartam bei Acros, abgerufen am 30. März 2007.
  5. ↑ a b Datenblatt Aspartam bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 7. November 2012 (PDF).Vorlage:Sigma-Aldrich/Name nicht angegeben
  6. ↑ Eintrag zu Aspartame in der ChemIDplus-Datenbank der United States National Library of Medicine (NLM), abgerufen am 13. Juni 2017.
  7. ↑ a b Toksikologicheskii Vestnik. 3, 1996, S. 37.
  8. ↑ A. Kulczycki jr.: Aspartame-induced urticaria. In: Annals of Internal Medicine. 104, 1986, S. 207, 1986, PMID 3946947.
  9. ↑ Anlage 4 (zu § 5 Abs. 1 und § 7) Begrenzt zugelassene Zusatzstoffe. ZZulV; abgerufen am 19. November 2014.
  10. ↑ a b Bewertung von Süßstoffen (PDF; 20 kB) Bundesinstitut für Risikobewertung, 21. August 2003.
  11. ↑ Eintrag zu „Aspartam“. In: Lexikon der Biochemie, Wissenschaft-Online-Lexika; abgerufen am 28. Juni 2011
  12. ↑ a b Food Additive Approval Process Followed for Aspartame. (PDF; 10,3 MB) Food and Drug Administration, HRD-87-46, 18. Juni 1987.
  13. ↑ FDA Statement on Aspartame. (Memento vom 28. November 2004 im Internet Archive) 18. November 1996.
  14. ↑ K. Oyama: The Industrial Production of Aspartam. In: A. N. Collins, G. N. Sheldrake, J. Crosby (Hrsg.): Chirality in Industry. Wiley, Chichester 1992, ISBN 0-471-93595-6, S. 237–247.
  15. ↑ a b Axel Kleemann, Jürgen Engel, Bernd Kutscher, Dietmar Reichert: Pharmaceutical Substances. 4. Auflage. Thieme, Stuttgart 2000, ISBN 3-13-558404-6, S. 139 (2 Bände, seit 2003 online mit halbjährlichen Ergänzungen und Aktualisierungen).
  16. ↑ Eintrag zu „Aspartam“. In: Lexikon der Biologie, Wissenschaft-Online-Lexika; abgerufen am 8. November 2012.
  17. ↑ a b Häufig gestellte Fragen zu Aspartam. bei der EFSA.
  18. ↑ Hellmut Mehnert u. a.: Diabetologie in Klinik und Praxis. 5. Auflage. Thieme, Stuttgart 2003, ISBN 3-13-512805-9.
  19. ↑ Anlage 2 Teil B (zu § 4 Abs. 1 und § 7) ZZulV: Zum Süßen von Lebensmitteln zugelassene Zusatzstoffe
  20. ↑ Food Additive Status List. der FDA, abgerufen am 22. März 2016.
  21. ↑ Lesley Stanley: Review of data on the food additive aspartame. Supporting Publication 2013:EN-399 der EFSA, 2013. doi:10.2903/sp.efsa.2013.EN-399
  22. ↑ a b G. G. Habermehl, P. E. Hammann, H. C. Krebs: Naturstoffchemie. Eine Einführung. 3. Auflage. Springer, Berlin 2008, ISBN 978-3-540-73732-2, S. 307.
  23. ↑ a b J. N. Bergmann, W. Vetsch: Aspartam. In: Gert-Wolfhard von Rymon Lipinski (Hrsg.): Handbuch Süßungsmittel. Eigenschaften und Anwendung. Behr, Hamburg 1991, ISBN 3-925673-77-6.
  24. ↑ Hans-Dieter Belitz, Werner Grosch, Peter Schieberle: Lehrbuch der Lebensmittelchemie. 6. Auflage Springer, Berlin 2008, ISBN 978-3-540-73202-0, S. 453
  25. ↑ Käte K. Glandorf, Peter Kuhnert, E. Lück: Handbuch Lebensmittelzusatzstoffe. Behr, Hamburg 1991, ISBN 978-3-925673-89-4, S. 12.
  26. ↑ R. E. Ranney, J. A. Oppermann, E. Muldoon, F. G. McMahon: Comparative metabolism of aspartame in experimental animals and humans. In: Journal of Toxicology and Environmental Health. Band 2, Nr. 2, 1976, S. 441–451, doi:10.1080/15287397609529445.
  27. ↑ Screeningreport der Deutschen Gesellschaft für Neugeborenenscreening (Memento vom 24. Januar 2013 im Internet Archive; PDF)
  28. ↑ ZZulV – Einzelnorm – § 9 Kenntlichmachung.
  29. ↑ Sarah Gul et al.: Inhibition of the gut enzyme intestinal alkaline phosphatase may explain how aspartame promotes glucose intolerance and obesity in mice. In: Applied Physiology, Nutrition, and Metabolism. Band 42, Nr. 1, Januar 2017, doi:10.1139/apnm-2016-0346, PMC 5686455 (freier Volltext), S. 77–83.
  30. ↑ Deutsche Welle (www.dw.com): Zero-Produkte verhindern, dass wir abnehmen | DW | 28.11.2016. Abgerufen am 26. Juli 2022 (deutsch).
  31. ↑ aponet.de: Süßstoff: Warum Aspartam nicht beim Abnehmen hilft. Abgerufen am 26. Juli 2022 (deutsch).
  32. ↑ B A Magnuson u. a.: Aspartame: a safety evaluation based on current use levels, regulations, and toxicological and epidemiological studies. In: Critical Reviews in Toxicology. Band 37, Nr. 8, 2007, S. 629–727, doi:10.1080/10408440701516184.
  33. ↑ R. G. Walton, R. Hudak, R. J. Green-Waite: Adverse reactions to aspartame: double-blind challenge in patients from a vulnerable population. In: Biological Psychiatry. Band 34, Nr. 1-2, 15. Juli 1993, S. 13–17, PMID 8373935.
  34. ↑ a b Glenda N. Lindseth, Sonya E. Coolahan, Thomas V. Petros, Paul D. Lindseth: Neurobehavioral Effects of Aspartame Consumption. In: Research in Nursing & Health. Band 37, Nr. 3, 1. Juni 2014, S. 185–193, doi:10.1002/nur.21595.
  35. ↑ Karol Rycerz, Jadwiga Elżbieta Jaworska-Adamu: Review paper: Effects of aspartame metabolites on astrocytes and neurons. In: Folia Neuropathologica. Band 51, Nr. 1, 28. März 2013, S. 10–17, doi:10.5114/fn.2013.34191.
  36. ↑ a b S. S. Schiffman u. a.: Aspartame and susceptibility to headache. In: The New England Journal of Medicine. 317, 1987, S. 1181–1185, PMID 3657889.
  37. ↑ J. R. Johns: Migraine provoked by aspartame. In: The New England Journal of Medicine. 315, 1986, S. 456.
  38. ↑ R. B. Lipton, L. C. Newman, S. Solomon: Aspartame and headache. In: The New England Journal of Medicine. 318, Nr. 18, 1988, S. 1200–1201.
  39. ↑ K. M. Koehler, A. Glaros: The effect of aspartame on migraine headache. In: Headache. 28, Nr. 1, 1988, S. 10–13, doi:10.1111/j.1365-2524.1988.hed2801010.x.
  40. ↑ Arbind Kumar Choudhary, Yeong Yeh Lee: Neurophysiological symptoms and aspartame: What is the connection? In: Nutritional Neuroscience. Band 21, Nr. 5, Juni 2018, S. 306–316, doi:10.1080/1028415X.2017.1288340, PMID 28198207 (englisch).
  41. ↑ John W. Olney u. a.: Increasing brain tumor rates: is there a link to aspartame? In: Journal of Neuropathology & Experimental Neurology, 55, 1996, S. 1115–1123, PMID 8939194.
  42. ↑ Opinion of the SCF: Update on Safety of Aspartame. (PDF; 270 kB) 10. Dezember 2002 (englisch).
  43. ↑ Morando Soffritti u. a.: Aspartame Induces Lymphomas and Leukemias in Rats. (Memento vom 16. August 2010 im Internet Archive; PDF; 396 kB) In: European Journal of Oncology. 10, Nr. 2, 2005, S. 107–116.
  44. ↑ M. Soffritti, M. Padovani, E. Tibaldi, L. Falcioni, F. Manservisi, F. Belpoggi: The carcinogenic effects of aspartame: The urgent need for regulatory re-evaluation. In: American journal of industrial medicine. Band 57, Nummer 4, April 2014, S. 383–397, doi:10.1002/ajim.22296, PMID 24436139.
  45. ↑ Updated opinion on a request from the European Commission related to the 2nd ERF carcinogenicity study on aspartame, taking into consideration study data submitted by the Ramazzini Foundation in February 2009. EFSA Panel on Food Additives and Nutrient Sources added to Food (ANS), 26. Mai 2009, doi:10.2903/j.efsa.2009.1015
  46. ↑ Unhee Lim u. a.: Consumption of aspartame-containing beverages and incidence of hematopoietic and brain malignancies. In: Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention, 15, 2006, S. 1654–1659, PMID 16985027.
  47. ↑ Morando Soffritti u. a.: Aspartame administered in feed, beginning prenatally through life span, induces cancers of the liver and lung in male Swiss mice. PMID 20886530
  48. ↑ Impact of aspartame and saccharin on the rat liver: Biochemical, molecular, and histological approach. Department of Biotechnology, College of Science, Taif University, Saudi Arabia Department of Histology, College of Veterinary Medicine, University of Sadat City, Egypt; PMID 26015492
  49. ↑ L. Haighton, A. Roberts, T. Jonaitis, B. Lynch: Evaluation of aspartame cancer epidemiology studies based on quality appraisal criteria. In: Regulatory Toxicology and Pharmacology. Band 103, April 2019, S. 352–362, doi:10.1016/j.yrtph.2019.01.033, PMID 30716379 (Review).
  50. ↑ W. M. Bernardo, R. S. Simões, R. F. Buzzini, V. M. Nunes, FPA Glina: Adverse effects of the consumption of artificial sweeteners - systematic review. In: Revista da Associação Médica Brasileira. 62, 2016, S. 120, doi:10.1590/1806-9282.62.02.120.
  51. ↑ Scientific Opinion on the re-evaluation of aspartame (E 951) as a food additive. In: EFSA Panel on Food Additives and Nutrient Sources added to Food (ANS) (Hrsg.): EFSA Journal. Volume 11, Issue 12, 10. Dezember 2013, doi:10.2903/j.efsa.2013.3496 (englisch).
  52. ↑ Aspartame: commissioner’s final decision; Notice: final decision following a hearing before a public board of inquiry. Docket No. 75F-0355. In: U.S. FDA (Hrsg.): Fed. Regist. (US). Volume 46, Issue 142, 1981, S. 38283–38308 (englisch).
  53. ↑ Charlotte Debras, Eloi Chazelas, Bernard Srour, Nathalie Druesne-Pecollo, Younes Esseddik: Artificial sweeteners and cancer risk: Results from the NutriNet-Santé population-based cohort study. In: PLOS Medicine. Band 19, Nr. 3, 24. März 2022, ISSN 1549-1676, S. e1003950, doi:10.1371/journal.pmed.1003950, PMID 35324894, PMC 8946744 (freier Volltext) – (plos.org [abgerufen am 24. Juli 2022]).
  54. ↑ Raphael Krapscha, Ö1-Wissenschaft: Künstliche Süßstoffe steigern Krebsrisiko. 26. März 2022, abgerufen am 24. Juli 2022.
  55. ↑ 4. Wie viel Aspartam kann man unbedenklich verzehren? FAQs zu Aspartam bei der EFSA, abgerufen am 6. November 2012.
  56. ↑ FDA Statement on European Aspartame Study (Memento vom 14. März 2013 im Internet Archive)
  57. ↑ Morando Soffritti u. a.: Aspartame administered in feed, beginning prenatally through life span, induces cancers of the liver and lung in male Swiss mice. In: American Journal of Industrial Medicine. 53, 2010, S. 1197–1206, doi:10.1002/ajim.20896.
  58. ↑ Thorhallur I. Halldorsson u. a.: Intake of artificially sweetened soft drinks and risk of preterm delivery: a prospective cohort study in 59,334 Danish pregnant women. In: The American Journal of Clinical Nutrition. 92, 2010, S. 626–633, doi:10.3945/ajcn.112.042911.
  59. ↑ Pressemitteilung der EFSA vom 8. Januar 2013, abgerufen am 12. Januar 2013.
  60. ↑ Aufforderung der EFSA zur Kommentierung (Memento vom 16. Mai 2018 im Internet Archive), vom 8. Januar 2013, abgerufen am 12. Januar 2013.
  61. ↑ EFSA-Mitteilung vom 9. April 2013.
  62. ↑ EFSA-Pressemitteilung vom 10. Dezember 2013.
  63. ↑ Süßstoff: EU-Lebensmittelbehörde erklärt Aspartam für unbedenklich. Spiegel Online, 10. Dezember 2013.
  64. ↑ “Scientific Opinion on the re-evaluation of aspartame (E 951)” as a food additive. EFSA, 10. Dezember 2013, doi:10.2903/j.efsa.2013.3496.
  65. ↑ Hans-Dieter Belitz, Werner Grosch, Peter Schieberle: Lehrbuch der Lebensmittelchemie. 6. Auflage. Springer, Berlin 2008, ISBN 978-3-540-73202-0, S. 454.
  66. ↑ Klaus Roth, Erich Lück: Kalorienfreie Süße aus Labor und Natur. In: Chemie in unserer Zeit. Band 46, Nr. 3, 2012, S. 186, doi:10.1002/ciuz.201200587.
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