Utrophin

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Utrophin
Andere Namen

Dystrophin-related protein 1

Vorhandene Strukturdaten: 1BHD, 1QAG

Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur 395 kDa, 3433 AS
Bezeichner
Gen-Namen UTRN DMDL, DRP1
Externe IDs
Orthologe
Mensch Hausmaus
Entrez 7402 22288
Ensembl ENSG00000152818 ENSMUSG00000019820
UniProt P46939 E9Q6R7
Refseq (mRNA) NM_007124 NM_011682
Refseq (Protein) NP_009055 NP_035812
Genlocus Chr 6: 144.29 – 144.85 Mb Chr 10: 12.38 – 12.86 Mb
PubMed-Suche 7402 22288

Utrophin ist ein Protein, das unter anderem bei Mäusen, Menschen und anderen Primaten[1] vorkommt und in Nervenfasern, motorischen Endplatten, der Skelettmuskulatur, der Gefäßmuskulatur und fetaler sowie sich regenerierender Muskulatur exprimiert wird. Wahrscheinlich spielt es eine Rolle bei der Verankerung der Zytoskeletts an der Plasmamembran. Es ist ein autosomales Homolog zu Dystrophin.[1][2][3] Der Name leitet sich von ubiquitous dystrophin (dt. „ubiquitäres Dystrophin“) ab.

Beim Menschen befindet sich das für Utrophin kodierende UTRN-Gen auf Chromosom 6[4] Genlocus q24.2.[5] Man geht davon aus, dass das UTRN-Gen und das DMD-Gen, das für Dystrophin kodiert, durch eine Genduplikation in der Urzeit entstand.[6]

Struktur

Utrophin hat eine molare Masse von 395 kDa und besteht aus 3433 Aminosäuren.[7] Als Homolog zu Dystrophin stimmt es in seiner Aminosäuresequenz zu etwa 80 % mit diesem überein.[5] Darüber hinaus gibt es weitere grundlegende Übereinstimmungen zwischen beiden Proteinen. Das beinhaltet einen Aktin-binden N-Terminus, einen dreimal gewundenen Coiled-Coil, und einen C-Terminus, der aus Protein-Protein-Interaktion-Domänen besteht, die mit Dystroglycan-Bereichen interagieren können.[8]

Klinischer Bezug

Es existiert ein gewisser klinischer Bezug zwischen Utrophin und der Muskeldystrophie Duchenne: In mdx-Mäusen, die einen Muskelschwund aufweisen und deshalb als Tiermodell für die Muskeldystrophie Duchenne dienen, ist die Expression von Utrophin hochreguliert. Eine solche Überexpression von Utrophin verbessert die Muskelfunktion von mdx-Mäusen, es dient quasi als Ersatz für das Dystrophin, das bei der Muskeldystrophie Duchenne nur mangelhaft vorliegt.[9] Das würde auch erklären, warum die Muskeldystrophie Duchenne frühestens dann ausbricht, wenn die hohe perinatale Expression von Utrophin in der adulten Muskulatur auf niedrigere Werte sinkt.[10] Über eine solche Hochregulation von Utrophin könnte auch versucht werden, die Muskeldystrophie Duchenne und die Becker-Muskeldystrophie zu therapieren, so dass Utrophin auch hier als Ersatz für das fehlende Dystrophin dient.[11] Summit Therapeutics bietet eine solche Therapie bereits an, bei der durch die orale Medikamenteneinnahme versucht wird, die Utrophin-Expression zu erhöhen.[12]

Umgekehrt ist allerdings keine Erkrankung bekannt, die durch eine genetisch bedingte Fehlfunktion von Utrophin hervorgerufen wird.[5][13] Mäuse mit einem Utrn-Gen-Knockout zeigen nur schwache neuromuskuläre Defekte,[5] so dass man vermutet, dass andere Moleküle wesentlich wichtiger für die Differenzierung der postsynaptischen Membran sind.[3]

Daneben gibt es Hinweise darauf, dass UTRN als Tumorsuppressorgen wirkt.[5][14]

Einzelnachweise

  1. ↑ a b T. M. Nguyen, T. T. Le u. a.: Utrophin, the autosomal homologue of dystrophin, is widely-expressed and membrane-associated in cultured cell lines. In: FEBS letters. Band 313, Nummer 1, November 1992, S. 19–22, PMID 1426262.
  2. ↑ UniProt P46939
  3. ↑ a b Utrophin. In: Lexikon der Naturwissenschaft, Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg 2000.
  4. ↑ D. R. Love, D. F. Hill u. a.: An autosomal transcript in skeletal muscle with homology to dystrophin. In: Nature. Band 339, Nummer 6219, Mai 1989, S. 55–58, doi:10.1038/339055a0, PMID 2541343.
  5. ↑ a b c d e Utrophin. In:
    Online Mendelian Inheritance in Man
    .     (englisch)
  6. ↑ M. Pearce, D. J. Blake u. a.: The utrophin and dystrophin genes share similarities in genomic structure. In: Human Molecular Genetics. Band 2, Nummer 11, November 1993, S. 1765–1772, PMID 8281135.
  7. ↑ J. M. Tinsley, D. J. Blake u. a.: Primary structure of dystrophin-related protein. In: Nature. Band 360, Nummer 6404, Dezember 1992, S. 591–593, doi:10.1038/360591a0, PMID 1461283.
  8. ↑ [1]
  9. ↑ D. Baban, K. E. Davies: Microarray analysis of mdx mice expressing high levels of utrophin: therapeutic implications for dystrophin deficiency. In: Neuromuscular disorders. Band 18, Nummer 3, März 2008, S. 239–247, doi:10.1016/j.nmd.2007.11.011, PMID 18343112.
  10. ↑ M. Kramer: Bestimmung der Proteinexpression von MMP-1, MMP-2, TIMP-1 und TIMP-2 mittels Immunhistochemie und Western-Blot bei Muskeldystrophie Duchenne. Dissertation, Medizinische Fakultät Charité, 2012, S. 18.
  11. ↑ R. C. Hirst, K. J. McCullagh und K. E. Davies: Utrophin upregulation in Duchenne muscular dystrophy. In: Acta Myologica. Vol. 24, Nr. 3, Dezember 2005, S. 209–216, PMID 16629055.
  12. ↑ Duchenne Muscular Dystroophy. Summit Therapeutics, 2014, abgerufen am 21. August 2015.
  13. ↑ D. Hilton-Jones, M. V. Squier: Dystrophin-associated protein complex: clinical implications. In: The Lancet. Band 341, Nummer 8844, Februar 1993, S. 528–529, PMID 8094778.
  14. ↑ Y. Li, J. Huang u. a.: UTRN on chromosome 6q24 is mutated in multiple tumors. In: Oncogene. Band 26, Nummer 42, September 2007, S. 6220–6228, doi:10.1038/sj.onc.1210432, PMID 17384672.
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