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Metabolische Arbeitsteilung

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Unter metabolischer Arbeitsteilung wird in der Biochemie verstanden, dass einige Organe ihre Produkte anderen Organen zur Verwendung im eigenen Zellstoffwechsel zur Verfügung stellen. Dies ist nötig, da nicht jedes Organ bzw. jeder Zelltyp eine vollständige Enzymausstattung hat. 

Eine weitere Unterscheidung der metabolischen Arbeitsteilung ist nach der zugrunde liegenden generellen Stoffwechsellage (immer nötig, Energiemangel/ kataboler Stoffwechsel oder Energieüberschuss/ anaboler Stoffwechsel).

Dieser Artikel soll eine Übersicht liefern, für die genauen Abläufe der einzelnen Prozesse siehe Einzelartikel.

Leber

Zentrales Organ der metabolischen Arbeitsteilung ist die Leber. Sie produziert sowohl viele Stoffe, nicht nur zur sofortigen Weitergabe (vergleiche Just in Sequence in der Fertigungstechnik), sondern ist auch Speicherort und Abbauort. Damit ist die Leber ein wichtiger Baustein in der Regulation der Homöostase (Aufrechterhaltung des inneren Milieus). Ein wichtiger Punkt für ihre Leistungsfähigkeit ist, dass der Großteil der im Gastrointestinaltrakt aufgenommenen Substanzen über die Pfortader (Vena portae) auf direktem Weg in der Leber landen, bevor sie in den allgemeinen Körperkreislauf weitergeleitet werden. Damit einhergehend ist auch ihre gute Durchblutung, so bekommt sie in Ruhe ca. 30% des Herzminutenvolumens (7% arterielles Blut, 23% über die V. portae; 30 ml/min /100g bei einem Erwachsenen mit 70kg).

Die Leber ist unter anderem für die Entsorgung sowohl endogener (körpereigener) Substanzen (z.B. Bilirubin, Steroide) als auch exogener (körperfremder) Stoffe (z.B. Medikamente, Alkohol) zuständig, vor allem im Rahmen der Biotransformation, deren zentrale Aufgabe die Erhöhung der Wasserlöslichkeit und das Überführen in möglichst unschädlichere Stoffe ist. Neben der Entsorgung und Verarbeitung sind auch die Neusynthese diverser Substanzen (z.B. Plasmaproteine, Steroide, Blutgerinnungsfaktoren) und die Speicherung (z.B. von einigen Vitaminen) weitere Aufgaben.

Kohlenhydratstoffwechsel

Die Leber ist zentraler Ort des Kohlenhydratstoffwechsels. Wobei sie hier sowohl anabole als auch katabole Stoffwechselwege durchführt. Hauptzweck ist die Konstanthaltung des Blutzuckerspiegels bei physiologischen 70-110 mg/dL bzw. 3,5-5,5 mmol/L.

Physiologisch ist nach einer Mahlzeit (in der Resorptionsphase) der Blutzucker erhöht. Dies ist für den Organismus und somit auch für die Leber ein Zeichen, dass Energieüberfluss besteht und somit anabole Vorgänge und Regeneration der Energiespeicher im Vordergrund stehen können. Während extrahepatisch Insulin ein wichtiger Regulator dafür ist, wird in der Leber die Glukoseaufnahme über den Glukosetransporter GLUT2 reguliert. GLUT 2 ist ein insulinunabhängiger Transporter mit niedriger Affinität, aber hoher Kapazität (dementsprechend muss die Glukose-Konzentration hoch sein, dass er effektiv arbeitet). Die so aufgenommene Glukose wird daraufhin zuerst durch die Glukokinase ATP-abhängig phosphoryliert und so erst einmal in der Zelle gebunden. Je nach Bedarf wird die Glukose in verschiedenen Stoffwechselwegen verarbeitet.

Glykolyse

Wie in jeder anderen Zelle kann auch in der Leber die Glykolyse ablaufen. Neben dem universalen Ziel der Energiegewinnung für den zelleigenen Stoffwechsel, gibt es hier aber noch eine weiteres Einsatzziel: Die Produktion von Metaboliten, die anderweitig weiterverwendet werden können, allen voran das Acetyl-CoA (Glykolyse und nachgeschalteter Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex), welches unter anderem für die Fettsäure-Biosynthese oder Cholesterinbiosynthese Verwendung findet.

Glykogen-Synthese

Ist genügend Energie vorhanden und auch kein Bedarf für Biosynthesen, wird der Glukose-Überschuss zu Glykogen verarbeitet. Glykogen ist die Speicherform der Kohlenhydrate im menschlichen Organismus. Bei Bedarf kann hieraus wieder schnell Glukose für den Gesamtorganismus mobilisiert werden. Die Glykogen-Synthese ist kein leberspezifischer Stoffwechselweg, aber die Leber besitzt als eines von wenigen Organen das Enzym Glukose-6-Phosphatase und ist somit in der Lage, die gespeicherte Glukose anderen Geweben zur Verfügung zu stellen. Glykogen ist ein verzweigtes Riesenmolekül, dass aus bis zu 50 000 Glukose-Monomeren bestehen kann.

Nach Umwandlung von Glukose-6-Phosphat in Glukose-1-Phosphat wird dieses durch die UDP-Glukose-Pyrophosphorylase unter Verwendung eines UTP zu UDP-Glukose aktiviert. Die Glykogen-Synthase kann nun diese UDP-Glukose-Moleküle an das bestehende Glykogen-Gerüst anhängen (durch Knüpfung α-1,4-glykosidischer Bindungen). Für die Verzweigungen ist das Verzweigungsenzym („branching enzyme“) zuständig. Es schneidet Oligosaccharide von 6-7 Glukoseeinheiten vom Glykogen-Gerüst ab und hängt sie an anderer Stelle via α-1,6-glykosidischer Bindung wieder an.

Soll ein völlig neues Glykogen-Molekül entstehen ist Glykogenin als Startmolekül (Primer) nötig. Glykogenin glykosyliert sich zuerst mit einer Kette von acht-Glukose-Einheiten selbst. Dadurch hat die Glykogen-Synthase einen Angriffspunkt und kann mit der weiteren Verlängerung beginnen.

Pentosephosphat-Weg

Eine weitere Möglichkeit der Glukose-Verstoffwechslung ist der Pentosephosphat-Weg. Auch dieser Weg ist kein leberspezifischer Weg, hat aber doch eine gewisse Relevanz in der Leber, da das Produkt NADPH/H+ sowohl für Biosynthesen (z.B. von Fettsäuren oder Steroiden) als auch im Rahmen der Entgiftung benötigt wird. Der Pentosephosphat-Weg hat zwei Phasen. Die Erste ist oxidativ und irreversibel. Hierbei wird aus Glukose-6-Posphat durch zweimalige Oxidation 2 NADPH/H+ und Ribulose-5-Phosphat, welches zu Ribose-5-Phosphat isomerisiert. Je nach Bedarf der Zelle können nun verschiedene Wege eingeschlagen werden. Wird das Ribose-5-Phosphat für die Nukleotid-Biosynthese benötigt, ist der Weg hier zu Ende. Wird viel NADPH/H+ benötigt, wird das Ribose-5-Phosphat wieder in Glukose-6-Phosphat umgewandelt und die erste Phase abermals durchlaufen. Die dritte Möglichkeit, falls kein Bedarf an Nukleotiden oder NADPH/H+ besteht, ist die Umlagerung zu Intermediären der Glykolyse in mehreren Schritten durch die Transketolase und die Transaldolase. Auf diesem Weg kann auch mit der Nahrung aufgenommene Ribose in die Glykolyse eingehen.

Fruktoseabbau

Zu den Wegen, die vor allem in der Leber ablaufen, gehört der Abbau der Fruktose. Fruktose, die biochemisch-physiologisch wichtigste Ketohexose, wird hauptsächlich über den Darm aufgenommen und gelangt über die V. portae in die Leber. Dort wird sie insulinunabhängig via GLUT 5 in die Hepatozyten aufgenommen mit dem Ziel, sie zur Energiegewinnung in die Glykolyse einschleusen zu können. In den Hepatozyten wird die Fruktose sofort durch die leberspezifische Fruktokinase zu Fruktose-1-Phosphat phosphoryliert. Der nächste Schritt ist die Spaltung in Glyceron-3-Phosphat (alter Name: Dihydroxyaceton-Phosphat) und Glyceral (Glycerinaldehyd) durch die Fruktose-1-Phosphat-Aldolase. Glyceron-3-Phosphat ist auch ein Zwischenprodukt der Glykolyse und kann somit schon in diesen Stoffwechselweg eingeschleust werden. Das Glyceral muss erst noch durch die ATP-abhängige Triosekinase zu Glyceral-3-Phosphat (Glycerinaldehyd-3-Phosphat) phosphoryliert werden, bis auch dieses Molekül in den Hauptweg des Kohlenhydrat-Katabolismus eingeschleust werden kann.

Galaktose-Stoffwechsel

Ein weiteres Monosaccharid, welches hauptsächlich in der Leber verstoffwechselt wird, ist die Galaktose. Biochemisch gesehen ist die Galaktose eine Aldohexose, die sich von Glukose nur in der Stellung der Hydroxyl-Gruppe am vierten Kohlenstoff-Atom unterscheidet. Sie ist also ein sogenanntes Epimer. Hauptquelle für Galaktose in der menschlichen Nahrung sind Milchprodukte, da der Milchzucker (Laktose) ein Disaccharid ist, der aus Glukose und Galaktose besteht. Die Laktase im Darm spaltet die Laktose und die Bausteine werden einzeln in die Enterozyten aufgenommen. Die Galaktose wird häufig als Baustein verschiedener Makromoleküle (z.B. in den Glykoproteinen, die die die AB0- Blutgruppen determinieren) verwendet und eher nachrangig zur Energiegewinnung. Dies erklärt auch, weshalb die Hepatozyten die Galaktose eher in UDP-Galaktose transformieren. Analog zur Fruktokinase gibt es auch eine Galaktokinase in der Leber, welche Galaktose zu Galaktose-1-Phosphat ATP-abhängig phosphoryliert. Der nächste Schritt ist die Aktivierung zu UDP-Galaktose mithilfe der Galaktose-1-Phosphat-Uridyltransferase und UDP-Glukose. Je nach Bedarf wird die UDP-Galaktose dann für die Biosynthese von Glykoproteinen oder Glykolipiden verwendet oder es erfolgt eine Epimerisierung in UDP-Glukose (durch UDP-Galaktose-4-Epimerase) und Umwandlung in Glukose-1-Phosphat und nachfolgendes Einschleusen in die Glykogen-Synthese (Energiespeicherung) oder Glykolyse (Energiegewinnung). 

In der Zeit zwischen den Nahrungsaufnahmen (Postresorptionsphase) oder wenn der Organismus einen erhöhten Energiebedarf hat, übernimmt die Leber die Aufgabe Glukose zur Verfügung zu stellen. Zuerst über die Glykogenolyse (Glykogen-Abbau), später dann über die Neubildung von Glukose aus Aminosäuren, Laktat und Glycerin (Glukoneogenese) 

Glykogenolyse

Die Glykogenolyse ist nicht einfach die Glykogen-Synthese rückwärts, sondern nimmt einen anderen Weg, der als Hauptprodukt direkt Glukose-1-Phosphat liefert. Die Glykogen-Phosphorylase spaltet hierzu phosphorolytisch (unter Anlagerung eines anorganischen Phosphat-Rests, kein ATP nötig) jeweils ein Glukosemonomer ab. Je mehr freie Glykogenenden es gibt, desto mehr Glukose kann gleichzeitig freigesetzt werden (deswegen gibt es die vielen Verzweigungen). Allerdings können die Verzweigungen nicht direkt durch die Glykogen-Phosphorylase abgespalten werden, da sie keine α-1,6-Glukosidase-Aktivität besitzt. Hierzu gibt es ein weiteres Enzym, das debranching-Enzym. Dieses hat zwei verschiedenen Aktivitäten, eine Glykosyl-Transferase-Aktivität mit deren Hilfe die vorletzten drei Glukose-Einheiten vor einer Verzweigung abgetrennt und an anderer Stelle α-1,4-glykosidisch angehängt werden und eine α-1,6-Glukosidase-Aktivität, die das verbleibende α-1,6-glukosidisch gebundene Glukosemolekül hydrolytisch abtrennt. In diesem Schritt entsteht freie Glukose. Das Glukose-1-Phosphat der Glykogen-Phosphorylase-Reaktion wird dann zu Glukose-6-Phosphat umgewandelt und das Phosphat dann im endoplasmatischen Retikulum durch die Glukose-6-Phosphatase abgespalten. Da dieses Enzym hauptsächlich in der Leber vorhanden ist, kann auch die Leber als einziges Organ wesentliche Mengen Glukose für den Gesamtorganismus zur Verfügung stellen.

Nachdem das Glykogen zu großen Teilen aufgebraucht ist, ist die Glukoneogenese, also der Aufbau von Glukose aus Nicht-Zuckern wie Aminosäuren, Laktat und Glycerin, der Weg um Glukose für den Gesamtorganismus und vor allem für die obligaten Glukoseverwerter wie Neuronen und Erythrozyten, zur Verfügung zu stellen. Im Wesentlichen ist die Glukoneogenese eine rückwärtsablaufende Glykolyse. Die drei irreversiblen Reaktionen der Glykolyse werden durch vier Reaktionen ersetzt, wobei diese mehr Energie benötigen als bei der Glykolyse entstand.

Glykolyse	Glukoneogenese
Pyruvat-Kinase	Pyruvat-Carboxylase, Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase
Phosphofruktokinase 1	Fruktose-1,6-bisphosphatase
Hexokinase bzw. Glukokinase	Glukose-6-Phosphatase

 

Ausgangsstoffe für die Glukoneogenese sind häufig Alanin und Laktat, welche zuerst in Pyruvat (durch Alanin-Transaminase bzw. Laktat-Dehydrogenase) umgewandelt werden. Hierbei ist Laktat ständiges Substrat der Glukoneogenese, da es ständig in großer Menge von den Erythrozyten produziert wird, welche nur anaerobe Glykolyse betreiben können, und zusätzlich von der Muskulatur bei starker körperlicher Anstrengung. Je nach genereller Stoffwechsellage nutzt die Leber das Laktat dazu freie Glukose herzustellen (in der Glukoneogenese), zur Energiegewinnung mittels Endoxidation (Atmungskette) oder um die Glykogenspeicher wieder aufzufüllen. Im Hungerstoffwechsel sind Alanin und andere glukogene Aminosäuren aus dem Muskel sowie Glycerin aus dem Fettgewebe das Hauptsubstrat der Glukoneogenese. Die Muskulatur stellt die Aminosäuren zur Verfügung, da dort Proteine relativ problemlos und kurzfristig abgebaut werden können und bei Änderung der Stoffwechsellage schnell wieder ersetzt werden können. Das Glycerin entsteht bei der Lipolyse im Fettgewebe, die auch bei der Glukoneogenese nötig ist. Allerdings stellen die Fettsäuren bzw. das Acetyl-CoA, dass in der β-Oxidation daraus entsteht, keinen Baustein für Glukose dar, sondern dienen als Energielieferanten um die energieaufwendige Glukoneogenese überhaupt zu ermöglichen.

Es gibt drei Einstiegsmoleküle in die Glukoneogenese:

Einstiegsmolekül	Einstieg von
Pyruvat	Laktat, Alanin und anderen C3-Aminosäuren
Oxalacetat	Vor allem C4-Aminosäuren
Glyceron-3-Phosphat	Glycerin

 

Cori-Zyklus

Den Kreislauf Muskel-Laktat-Leber-Glukoneogenese-Glukose-Muskel bezeichnet man auch als Cori-Zyklus. 

Lipidstoffwechsel

Auch im Fettstoffwechsel ist die Leber, neben dem Fettgewebe, zentrales Organ. Anders als im Kohlenhydrat- und Aminosäuremetabolismus ist die erste Anlaufstelle für mit der Nahrung aufgenommene Fette nicht die Leber, sondern die extrahepatischen Gewebe. Die Fette werden in Chylomikronen verpackt über das Lymph- und Blutgefäßsystem erst zu den Verbrauchern, vor allem das Fettgewebe, geleitet und in der Leber kommen nur nicht-benötigte Fette an. Diese werden dann umgebaut und wieder in den Blutkreislauf abgegeben, um doch noch aufgenommen zu werden.

Fettsäurebiosynthese

Besteht ein Überangebot von Glukose oder Aminosäuren im Blut kann die Leber daraus neue Fettsäuren synthetisieren mit dem Ziel, sie an das Fettgewebe zur Speicherung weiterzugeben. Hierzu werden die Substrate zuerst mithilfe von Glykolyse und Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex bzw. Oxidation zu Acetyl-CoA umgesetzt. Der Multienzym-Komplex Fettsäure-Synthase baut daraus dann Fettsäuren zusammen. Auch die Fettsäure-Biosynthese ist wieder kein leberspezifischer Stoffwechselweg, aufgrund der generell guten Energieversorgung und dem altruistischen Dienst für des Wohl des Gesamtorganismus bietet sich die Leber aber wieder als Syntheseort an. Die Fettsäure-Synthase kann im Normalfall nur Fettsäuren mit maximal 16 Kohlenstoffatomen herstellen. Hauptprodukt der Fettsäuresynthese ist die geradzahlige, gesättigte Palmitinsäure. Werden längere Fettsäuren benötigt, wird zuerst Palmitinsäure (C16) hergestellt und diese dann verlängert. Häufige Verwendung, z.B. in Biomembranen, finden auch ungesättigte Fettsäuren. Diese können nur zum Teil im tierischen (menschlichen) Organismus produziert werden, da die Desaturasen Doppelbindungen nur bis C9 einfügen können. Dies ist auch der Grund, weshalb die Linolsäure und Linolensäure für den Menschen essentielle Fettsäuren sind.

Lipogenese

Die Lipogenese ist die Biosynthese der Triacylglycerine (TAGs). TAGs bestehen aus einem Glycerin, dass mit drei Fettsäuren verestert ist. Damit dieses Molekül entstehen kann, müssen zuerst alle Bausteine aktiviert werden. Die Fettsäuren werden von der Acyl-CoA-Synthetase zu Acyl-CoA und das Glycerin in der Leber durch die Glycerokinase zu Glycerin-3-Phosphat phosphoryliert. Schrittweise entstehen dann Lysophosphatidat, Phosphatidat, Diacylglycerin und letztendlich Triacylglycerin. Die Leber verpackt dieses dann in das Lipoprotein VLDL und schickt es in die Peripherie.

Ketogenese

Unter Ketogenese versteht man die Synthese von Ketonkörpern. Sie werden ausschließlich in den Mitochondrien der Leber produziert und in den extrahepatischen Mitochondrien verwertet. Im menschlichen Organismus gibt es drei Ketonkörper, Aceton, Acetoacetat und β-Hydroxybutyrat, letzteres ist chemisch gesehen aber kein Keton. Die Ketonkörper sind ein Nebenprodukt der β-Oxidation der Fettsäuren und dienen in Notzeiten dem Körper als Energiespender. Ausnahme hiervon sind die Leber selbst (Energiequelle: β-Oxidation) und die Erythrozyten, welche aufgrund fehlender Mitochondrien die Ketonkörper nicht verwenden können. Die Nervenzellen, welche eigentlich auch obligate Glukoseverbraucher sind, können nach einigen Tagen des Hungerns ebenfalls einen Großteil ihres Energiebedarfs über Ketonkörper decken. In der Postresorptionsphase betreibt die Leber viel β-Oxidation, woraus ein erhöhter Acetyl-CoA-Spiegel resultiert. Deswegen kehrt sich die Thiolasereaktion um und es entsteht vermehrt Acetoacetyl-CoA, welches eine Vorstufe der Ketonkörper ist. Auch dem Coenzym A- Mangel, der durch die vermehrte β-Oxidation entsteht, kann durch die Ketogenese entgegengewirkt werden. Das entstehende Acetoacetyl-CoA wird entweder direkt zu Acetoacetat und CoA hydrolysiert oder es wird zuerst noch ein weiteres Acetyl-CoA durch die mitochondriale HMG-CoA-Synthase angehängt. Dadurch entsteht β-Hydroxy-β-Methylglutaryl-CoA (HMG-CoA), welches dann von der HMG-CoA-Lyase zu freiem Acetoacetat und Acetyl-CoA gespalten wird. Das Acetoacetat kann dann ins Blut diffundieren und so in die Peripherie transportiert werden. Bei verstärkter β-Oxidation akkumuliert zusätzlich aber auch NADH/H+, da die Atmungskette ausgelastet ist. Deswegen reagiert das Acetoacetat häufig in einer NADH/H+- abhängigen Reaktion zu β-Hydroxybutyrat. Dies hat für die Lebermitochondrien zusätzlich den Vorteil, dass NAD+ regeneriert wird. Das β-Hydroxybutyrat kann dann ebenfalls in die Peripherie gelangen. Der dritte Ketonkörper, Aceton, hat vor allem diagnostischen Wert (Zeichen einer übermäßigen Ketogenese) und entsteht bei spontaner Decarboxylierung von Acetoacetat. Aceton kann vom Körper nicht verwendet werden und wird hauptsächlich über die Lungen abgeatmet.

Cholesterinbiosynthese

Die Cholesterinbiosynthese erfolgt im ganzen Organismus, aber nur in der Leber in für den Gesamtmetabolismus relevanten Mengen. Die Produktion von Cholesterin benötigt mehrere Zellkompartimente, das Zytosol und das endoplasmatische Retikulum. Das Cholesterin ist Ausgangsstoff für viele weitere Substanzen und Zellbausteine, z.B. sorgt es für die richtige Stabilität und Fluidität in der Zellmembran oder ist Grundstoff für die Steroidhormone. Ein Abbau von Cholesterin ist im Menschen nicht möglich, er kann überschüssiges Cholesterin nur nach Transformation zu Gallensäuren über den Darm ausscheiden. Der endogene Aufbau von Cholesterin ist reichlich kompliziert und erfolgt über viele Zwischenschritte. Im Wesentlichen werden drei Acetyl-CoA zusammengehängt zu HMG-CoA, dieses weiterverarbeitet zu dem aktiven Isoprenoid Isopentenyl-Pyrophosphat und dann kondensieren mehrere Isoprenoid-Einheiten zu Squalen mit 30 Kohlenstoffatomen. Über weitere Verarbeitungsschritte entsteht dann Cholesterin mit 27 Kohlenstoffatomen. Je nach Bedarf kann die Leber endogenes Cholesterin speichern (verestert (durch ACAT) in Tröpfchen-Form oder an andere Zellen abgeben.

β -Oxidation

β-Oxidation ist der Abbau der Fettsäuren. Sie ist nicht leberspezifisch, aber in der Postresorptionsphase liefert der Körper der Leber Fettsäuren, dass sie ihre vielfältigen Aufgaben für den Gesamtorganismus durchführen kann, unter anderem die Glukoneogenese. Bei der β-Oxidation entstehen neben den Reduktionsäquivalenten FADH2 und NADH/H+ Acetyl-CoA, welches entweder zur Energiegewinnung oder Ketonkörper-Synthese herangezogen werden kann. Zur Fettsäure-Biosynthese wird das Acetyl-CoA in Energiemangel-Situationen nicht herangezogen aufgrund mehrerer Regulationsmechanismen. 

Aminosäure- und Proteinstoffwechsel

Im Gegensatz zu Kohlenhydraten und Fetten können momentan überflüssige Aminosäuren nicht gespeichert werden. Sie müssen also bei Überschuss entweder als Bausteine verwendet werden oder abgebaut werden. Dabei kann sich die Verarbeitung je nach Aminosäuren-Typ unterscheiden. Verzweigtkettige (Valin, Leucin, Isoleucin) und auch die aromatischen Aminosäuren (Phenylalanin, Tyrosin) sind (halb-)essentielle Aminosäuren und werden deswegen nach Möglichkeit nicht abgebaut, sondern in Proteine oder andere Amine eingebaut. Zu den wichtigsten Proteinen, die die Leber für den Körper herstellt, gehören sehr viele Eiweiße des Blutplasmas, wie die Proteine der Blutgerinnungskaskade, Albumin, die Lipoproteine, auch biogene Amine können durch Decarboxylierung entstehen. Die Leber ist außerdem für einen konstanten Aminosäurespiegel im Blut zuständig, eine Methode dazu sind Transaminierungen und Desaminierungen, also das Übertragen oder Entfernen der Aminogruppe. Dadurch kann die Leber auch die nicht-essentiellen Aminosäuren selber herstellen.

Zwar können Aminosäuren nicht gespeichert werden, sie dienen aber trotzdem als Notfall-Energiereserve. Hierzu werden Muskelproteine abgebaut, die Aminosäuren in die Leber transportiert und je nach Aminosäure diese entweder in die Glukoneogenese (glukogene Aminosäuren) oder die Ketogenese (ketogene Aminosäuren) eingebracht. Bei dem Abbau der Aminosäuren fällt Ammoniak an, welcher zelltoxisch ist. Zu einem geringen Teil wird dieser direkt über die Nieren ausgeschieden. Der Großteil wird jedoch in der Leber mithilfe des Harnstoffzyklus in den ungiftigeren Harnstoff eingebaut.

Harnstoffzyklus

Ziel des Harnstoffzyklus in der Leber ist die Eliminierung von Ammonium. Dabei werden zwei Ammonium-Gruppen in den weniger toxischen Harnstoff eingebaut. Einzelne Reaktanden des Zyklus sind auch Ausgangspunkt für weitere Biosynthesen, wie der Arginin-Biosynthese, Kreatin-Biosynthese, NO-Synthese und weiteren. 

Ethanol-Abbau

Der Großteil des oral aufgenommenen Ethanols landet zum Abbau in der Leber. Diese hat zwei Möglichkeiten, diesen unschädlicher zu machen. Zum einen über die Alkohol-Dehydrogenase und anschließend Acetaldehyd-Dehydrogenase oder über das allgemeine System zur Entgiftung, dass auf der Cytochrom P450-Oxidase beruht.

Abbau des Hämoglobins und anderer Porphyrin-Derivate

Der Abbau des Hämoglobins, also des roten Blutfarbstoffes, findet ebenfalls zum größten Teil in der Leber statt. Über mehrere Zwischenschritte wird daraus letztendlich Bilirubin, welches mit der Galle ausgeschieden wird

Produktion der Galle

Die Leber ist auch die größte Drüse im menschlichen Körper und liefert die Gallenflüssigkeit, welche in der (Fett-)Verdauung und Ausscheidung eine wesentliche Rolle spielt. Die Galle besteht aus vielen verschiedenen Substanzen, die alle im Zytosol der Hepatozyten hergestellt werden. So die Gallensalze (gleichzeitig Cholesterin-Abbauprodukt), Phospholipide, Gallenfarbstoffe (Abbauprodukt des Porphyrin-Stoffwechsels, v.a. Bilirubin).

Hormon-Synthese

Die Leber ist nicht nur exokrine Drüse, sondern auch endokrine Drüse bzw. produziert Hormonvorstufen. So stellt sie z.B. Angiotensinogen, Kininogen, die Somatomedine und einige Schritte der Calciferol-Synthese (Vitamin D).

Kreatin-Synthese

Die Leber produziert auch das Kreatin und gibt es an den Muskel weiter. Dort dient es als Kreatinphosphat als sehr schnell zugängliche Energiereserve.

Speicherorgan Leber

Neben Synthese und Abbau von diversen Stoffen, ist die Leber auch Speicherort für vielfältige Substanzen. So werden viele Vitamine, allen voran die Vitamine A & B12 dort gespeichert. Auch Metalle können gespeichert werden, vor allem Eisen und Kupfer. Und natürlich soll Glykogen nochmals erwähnt werden.

Ausscheidung

Zentrale Aufgabe der Leber ist auch die Entgiftung und Ausscheidung sowohl endogener als auch exogener Stoffe. Dies geschieht hauptsächlich im Rahmen der Biotransformation. Deren Ziel ist es, die potentiell schädlichen Stoffe, unschädlicher und wasserlöslicher zu machen, so dass sie über Niere oder Darm ausgeschieden werden können. In der Regel besteht dieser Prozess aus zwei Phasen. Phase 1 zielt zum einen auf eine Inaktivierung der Substanzen ab und zum anderen auf eine Erhöhung der Wasserlöslichkeit. In Phase 2 werden dann negative, sehr polare Substanzen zu den auszuscheidenden gekoppelt (vor allem Glukuronsäure, Schwefelsäure oder Aminosäuren). Nach diesem Prozess werden die Metabolite entweder mit der Galle in den Darm abgegeben oder werden mit dem Blut zur Niere geleitet.

Niere

Die Nieren sind nach der Leber die zweitwichtigsten Stoffwechselorgane. Neben ihrer Hauptaufgabe, der Filtrierung des Blutes und Ausscheidung unerwünschter bzw. Resorption benötigter Stoffe haben sie weitere Aufgaben für den Gesamtorganismus. So z.B. die pH-Wert-Homöostase, welche eine sehr entscheidende Rolle, für das Funktionieren des Gesamtmetabolismus ist. Zu diesem Zweck besitzt sie neben spezifischen Transport-Molekülen eine gute Enzym-Ausstattung.

pH-Regulation

Zur pH-Regulation bzw. Regulation des Säure-Basen-Haushalts hat die Niere mehrere Möglichkeiten, die je nach Bedarf verwendet werden. Ein Mechanismus dazu ist die Resorption oder Ausscheidung von Protonen oder Bicarbonat. Bei Azidose (zu niedrigem Blut-pH) kann in der Niere Ammonium hergestellt werden, wobei dabei Protonen eliminiert werden. Bei stärkerer metabolischer Azidose geht die Niere auch den Weg der Glukoneogenese um mit deren Hilfe Säuren zu eliminieren.

Glukoneogenese

Die Nieren betreiben die Glukoneogenese zum einen zur Regulation des Säure-Basen-Haushalts zum anderen aber auch bei starkem Hungern um Energie für den Gesamtorganismus bereitzustellen.

Hormonproduktion

Die Nieren können auch als endokrine Drüsen gesehen werden. Zum einen findet dort die Synthese von Erythropoetin zur Regulierung der Erythropoese (Bildung der roten Blutzellen), Renin als einem Teil des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zur Blutdruck-Regulation und Teile der Calcitriol-Synthese statt.

Abbau der verzweigtkettigen α-Ketosäuren

Die Kohlenstoffgerüste der verzweigten Aminosäuren (Valin, Leucin, Isoleucin) werden in der Niere abgebaut, da der Leber, dem „Standardort“ des Aminosäure-Abbaus, der benötigte Enzymkomplex fehlt.

Fettgewebe

Die Hauptaufgabe des Fettgewebes ist die Energiespeicherung in Form von Triacylglicerinen (TAG).

So ist dort auch die Lipogenese ein wichtiger Stoffwechselweg. Hierzu wird auch die Glycerogenese, als Teil der Glykolyse benötigt. Ein großer Unterschied zur TAG-Synthese in der Leber ist, dass die Glycerokinase im Fettgewebe fehlt und somit das Glycerin-3-Phosphat aus Dihydroxyaceton-Phosphat hergestellt wird. Das Fettgewebe produziert auch Hormone, wie Leptin oder Östron.

Zentrales Nervensystem

Die Nervenzellen gehören zu den obligaten Glukoseverwertern. Bei langem Fasten können aber auch Ketonkörper zur Deckung des Energiebedarfs bzw. eines Großteils davon dienen. Aufgrund der Blut-Hirn-Schranke müssen die Neuronen alle benötigten Lipide selbst produzieren und können sich nicht von dem bedienen, was die Leber produziert. In den Neuronen finden auch verschiedene Prozesse des Aminosäure- und Proteinstoffwechsels statt, da viele Neurotransmitter Aminosäure-Derivate (Noradrenalin, GABA, Dopamin, Serotonin) oder Proteine (Neuropeptid Y, Substance P) sind.

Blut

Das Blut als flüssiges Organ steht auch im Dienst des Gesamtorganismus, vor allem als Transportmedium für fast alles, was von A nach B im Körper gebracht werden soll. Auch in der Homöostase, also der Aufrechterhaltung des inneren Milieus, trägt das Blut durch die beinhalteten Puffer und durch den Wärmetransport bei. Eine weitere Funktion ist, dass es als Reservoir für Wasser und gelöste Stoffe dient.

Erythrozyten

Die roten Blutkörperchen nehmen eine Sonderrolle im Stoffwechsel ein. Sie sind in ihrem Enzym-Portfolio stark eingeschränkt, da sie mit der Evolution fast alle Organellen verloren haben. Sie sind obligate Glukoseverbraucher und können selbst in Hungerzeiten nicht auf Ketonkörper umsteigen, da sie die dafür benötigten Mitochondrien nicht beinhalten. Auch die terminale Oxidation (Atmungskette) bleibt ihnen deswegen verwehrt und sie können zum Energiegewinn nur die anaerobe Glykolyse heranziehen. Weiterer stattfindender Reaktionsweg ist der Pentosephosphat-Weg, um an NADPH/H+ zu kommen, dass es für die Reduktion verbrauchter Antioxidantien benötigt.

Hoden, Ovar, Nebennierenrinde

Diese drei Organe nehmen zirkulierendes Cholesterin auf, da sie es zur Synthese ihrer Steroidhormone brauchen.  

Quellen:

Biochemie des Menschen, Horn et al, 4. Auflage, 2009, Thieme Verlag

Physiologie des Menschen mit Pathophysiologie, Schmidt et al, 31. Auflage, 2010, Springer Verlag

Taschenatlas Physiologie, Silbernagl et al, 8. Auflage, 2012, Thieme Verlag

Lehninger Biochemie, Nelson et al