Benutzer:Kuebi/Peptoide
Peptoide, auch Oligo-N-Alkylglcine genannt, sind eine Klasse von Peptidmimetika
Beschreibung
Peptoide unterscheiden sich von Peptiden im Anknüpfungspunkt der Seitenkette. Während sich bei Peptiden die Seitenketten am α-Kohlenstoffatom der α-Aminosäuren befinden, sind diese bei den Peptoiden am Stickstoffatom der Amid-Gruppe. Formal betrachtet sind die Seitengruppen vom α-Kohlenstoff des Oligomerrückgrates an das Stickstoffatom verschoben.
Unterschiede zu Peptiden
Fehlende Wasserstoffbrückenbindungen
Fehlende Chiralität
Proteolysestabilität
Peptoide sind – im Gegensatz zu Peptiden – gegenüber einem enzymatischen Abbau durch Proteasen stabil. Diese Instabilität ist bei vielen Peptiden, die als Wirkstoffe entwickelt werden, ein erhebliches Problem. Sie werden nach ihrer Verabreichung sehr häufig von proteolytischen Enzymen abgebaut, bevor sie ihren Wirkort erreichen können. Die pharmazeutische Industrie ist deshalb an nichtpeptidischen Strukturen als Kandidaten für die Arzneimittelentwicklung interessiert.[1]
Synthese
Peptoide werden üblicherweise mittels Festphasensynthese hergestellt, die weitgehend dem von Robert Bruce Merrifield 1963 entwickelten Konzept (Merrifield-Synthese)[2] folgt. Prinzipiell ist die Peptoidsynthese auch in homogener Lösung möglich. Die Synthese ist jedoch, speziell bei längeren Oligomeren extrem aufwändig, da nach jedem Syntheseschritt eine – in vielen Fällen chromatografische – Aufreinigung notwendig ist. Im Gegensatz dazu erfolgt die Aufreinigung bei der Festphasensynthese durch ein Waschen der festen Phase durch Lösungsmittel.
Für die Festphasensynthese von Peptoiden wurden 1992 zwei Verfahren erstmals beschrieben.[3][4] Diese beiden Synthesestrategien, Monomer-Methode und Sub-Monomer-Methode, sind heute noch die Methoden der Wahl zur Herstellung von Peptoiden. Der Kettenaufbau erfolgt an festen Phasen, meist aus Polystyrol, die funktionalisiert und mit einem Linker versehen sind. An den Linker werden schrittweise die Peptoidbausteine gekuppelt. Der Linker stellt dabei eine spezielle Art von Schutzgruppe dar, die während des gesamten Kettenaufbaus stabil ist. Bei beiden Methoden erfolgt der Kettenaufbau – wie bei der Merrifield-Synthese – vom C-Terminus. Tragen die in die Oligomerkette eingefügten Bausteine funktionelle Gruppen, so müssen diese durch orthogonale Schutzgruppen, die über den gesamten Kettenaufbau stabil sind, geschützt sein. Schritt für Schritt wird die Oligomerkette durch Kupplungsreaktionen aufgebaut. Nach jedem Reaktionsschritt werden überschüssige Kopplungsreagenzien und mobile Nebenprodukte durch waschen mit einem Lösungsmittel (meist Dimethylformamid oder N-Methyl-2-pyrrolidon) entfernt. Danach kann ein neuer Kopplungszyklus mit dem nächsten Baustein beginnen. Ist der Kettenaufbbau beendet, so kann das Oligomer mit einem speziellen Abspaltungsreagenz, beispielsweise Trifluoressigsäure, durch Spaltung des Linkers von der festen Phase gelöst werden. Dabei werden meist auch die Schutzgruppen in den Seitenketten entfernt. Anschließend wird das Peptoid aus der Abspaltungslösung isoliert und meist chromatografisch aufgereinigt. Wesentlich für das Gelingen der Synthese längerer Peptoide ist – wie auch bei der Merrifield-Synthese – eine möglichst hohe Reaktionsausbeute in jedem einzelnen Kupplungsschritt. Liegt die Ausbeute bei jedem Kupplungsschritt bei 90 %, so hat das Endprodukt nach 20 Kupplungsreaktionen (0,920 = 0,12) nur eine Ausbeute von 12 % und ist durch eine Vielzahl von schwer abzutrennenden Nebenprodukten verunreinigt. Liegt dagegen die Ausbeute bei dem selben Oligomer bei jedem Schritt bei 99 %, so hat das Endprodukt eine Ausbeute von knapp 82 % (0,9920 = 0,82). Um diese hohen Ausbeuten in jedem Schritt zu gewährleisten werden hohe Überschüsse, beispielsweise 10- bis 20-fach, der Reagenzien eingesetzt.[5]
Monomer-Methode
Die Monomermethode basiert auf Fmoc-geschützten N-substituierten Aminosäuren und folgt so der klassischen Fmoc/tBu-Strategie der Peptidsynthese.
Sub-Monomer-Methode
Bei der Sub-Monomer-Methode wird jeder N-substituierte Glycinbaustein des Peptoids über einen zweistufigen Prozess, bestehend aus Acetylierung und Aminierung, an der vorhergehenden Baustein der Kette gekuppelt.
Literatur
- Niklas Heine: Peptidmimetika an Zellulosemembranen – SPOT-Synthese und Screening kombinatorischer Peptoid-Bibliotheken. Dissertation, Humboldt-Universität zu Berlin, 2000.
Weiterführende Literatur
- Ian T. W. Matthews: The design, synthesis, an characterization of molecular mimetics. In: Olwyn M. R. Westwood, Frank C. Hay (Hrsg.): Epitope Mapping: A Practical Approach. Oxford University Press, 2001, ISBN 0-199-63652-4, S. 143-158 eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche
- James A. Patch, Kent Kirshenbaum u. a.: Versatile Oligo(N-Substituted) Glycines: The Many Roles of Peptoids in Drug Discovery. In: Peter E. Nielsen (Hrsg.): Pseudo-peptides in Drug Discovery. John Wiley & Sons, 2006, ISBN 3-527-60569-X, S. 1–27. eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche
Einzelnachweise
- ↑ Jutta Eichler: Vom Peptid zu besser geeigneten Wirkstoff-Strukturen In: J. Eichler: Kombinatorische Chemie. Vieweg+Teubner, 2003, S. 64–88. ISBN 978-3-519-00353-3 eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche
- ↑ R. B. Merrifield: Solid Phase Peptide Synthesis. I. The Synthesis of a Tetrapeptide. In: Journal of the American Chemical Society. Band 85, Nummer 14, 1963, S. 2149–2154. doi:10.1021/ja00897a025
- ↑ R. J. Simon, R. S. Kania u. a.: Peptoids: a modular approach to drug discovery. In: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Band 89, Nummer 20, Oktober 1992, S. 9367–9371, ISSN 0027-8424. PMID 1409642. PMC 50132 (freier Volltext).
- ↑ Ronald N. Zuckermann, Janice M. Kerr u. a.: Efficient method for the preparation of peptoids [oligo(N-substituted glycines)] by submonomer solid-phase synthesis. In: Journal of the American Chemical Society. 114, 1992, S. 10646–10647, doi:10.1021/ja00052a076.
- ↑ Niklas Heine, S. 10.
