Glucocorticoide
Glucocorticoide (Synonyme: Glukokortikoide, abgekürzt GK, Glukokortikosteroide[1][2]) zählen zu den Corticosteroiden, einer Klasse von Steroidhormonen aus der Nebennierenrinde. Der Name bezieht sich auf ihre Funktion im Glucose-Stoffwechsel, wo sie die Umwandlung von Eiweiß (Protein) in Glucose und Glykogen fördern.
Die natürlich vorkommenden Glucocorticoide sind Abkömmlinge des Gelbkörperhormons (Progesteron); zu ihnen zählen Cortisol und Corticosteron sowie Cortison.
Daneben gibt es von den Glucocorticoiden abgeleitete künstliche Corticoide mit glucocorticoider Wirkung, wie sie in der Medizin verwendet werden, etwa Prednisolon oder Dexamethason. Diese werden ebenfalls Glucocorticoide genannt und meistens gespritzt (Kortisonspritze), in Tablettenform verabreicht oder durch eine Kortisoncreme lokal appliziert (topische Anwendung).
Die Glucocorticoide haben vielfältige physiologische und therapeutische Wirkungen. Sie beeinflussen den Stoffwechsel, den Wasser- und Elektrolythaushalt, das Herz-Kreislaufsystem und das Nervensystem. Ferner wirken sie entzündungshemmend und immunsuppressiv (Immunreaktionen des Körpers abmildernd).
Physiologie
Biosynthese
Die Biosynthese der Corticoide startet wie bei allen Steroiden beim Cholesterin, das entweder mit der Nahrung aufgenommen wird oder (in weitaus größerer Menge) aus Mevalonat gebildet wird. Zwischenprodukt ist Pregnenolon, das auf mehreren möglichen Wegen zu Cortisol, und dieses in der Folge zu Cortison, umgesetzt wird. Es gibt einen ausgeprägten Tagesrhythmus mit einem Minimum um Mitternacht und einem Maximum zwischen 6 und 8 Uhr morgens.
Abbau
Wie andere Corticoide werden die Glucocorticoide in der Leber inaktiviert und vorwiegend über die Gallenflüssigkeit, zu 10 % auch über den Urin, in Form von inaktiven Konjugaten ausgeschieden.
Wirkungen
Glucocorticoide fördern in natürlicher Konzentration die Gluconeogenese (Neubildung von Kohlenhydraten aus Aminosäuren und Kohlenhydratvorläufern). Protein- und Lipiddepots werden abgebaut und zur Energiegewinnung eingesetzt. Dies bewirkt erhöhte Konzentrationen von Glucose, Aminosäuren und Fettsäuren im Blut sowie deren Abbauprodukten. Chronische Überproduktion der Hormone erzeugt eine als Cushing-Syndrom bekannte Erkrankung.
Glucocorticoide haben eine verstärkende Wirkung auf die Glucagon-induzierte Expression der Gluconeogenese-Enzyme. Die komplizierten Mechanismen können hier nur exemplarisch an einem der Enzyme, der Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase (PEPCK), erläutert werden: PEPCK katalysiert die Bildung von Phosphoenolpyruvat aus Oxalacetat, unter Verbrauch von einmal GTP. PEPCK ist dabei ein Schlüsselenzym der Gluconeogenese, die im Hungerzustand bei niedrigem Blutzucker abläuft. Mehr PEPCK entsteht mittels verstärkter Transkription vom PCK1-Gen, das für dieses Enzym PEPCK kodiert. Der Ablauf dieser Signaltransduktion:
- Das Hormon Glucagon bindet an seinen Glucagon-Rezeptor auf der Zellmembran. Hierdurch löst sich die GDP-bindende α-Untereinheit von den β- und γ-Untereinheiten des heterotrimeren membrangebundenen Gs-Proteins und dissoziiert zum Rezeptor, wo ein Austausch von GDP gegen GTP stattfindet. Die so aktivierte α-Untereinheit aktiviert ihrerseits die Adenylatcyclase, mehrere Moleküle ATP zu cAMP umzusetzen. Ein hoher cAMP-Spiegel aktiviert die Proteinkinase A, die wiederum das cAMP-responsive element binding protein (CREB) phosphoryliert. CREB ist an CRE, einem regulatorischen Bereich des PCK1-Promotors, gebunden. Als Ergebnis wird das PCK1-Gen exprimiert.
- Das Glucocorticoid bindet an seinen nukleären Rezeptor, der gebunden am Hitzeschockprotein 90 (Hsp90) inaktiv im Cytosol lokalisiert ist. Durch Bindung des Liganden dissoziiert Hsp90 ab. Der Glucocorticoidrezeptor homodimerisiert zu seinem aktiven Zustand und transloziert als Rezeptor-Ligand-Komplex in den Zellkern, wo der Komplex als Transkriptionsfaktor an eine palindromische Sequenz bindet. Dieses Glucocorticoid-responsive-Element stellt einen weiteren regulatorischen Bereich im PCK1-Promotor dar. Die Wirkung von CRE/CREB-P wird somit potenziert.
In vielfach höherer Dosis, wie sie nur nach Anwendung von Medikamenten erzielt wird, treten weitere Wirkungen auf: Die Protein-Synthese wird gehemmt, die Antikörperproduktion des Immunsystems vermindert und Entzündungsvorgänge werden unterdrückt. Noch höhere Dosen, die nur bei Gabe hochwirksamer künstlicher Glucocorticoide wie Dexamethason erreicht werden, wirken dem Kreislaufschock bei lebensgefährlichen Erkrankungen und Verletzungen entgegen.
Pathologien
Das Enzym 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase 1 katalysiert die Inaktivierung von Cortisol durch Dehydrierung zum Cortison. Mutationen im dafür codierenden HSD11B1-Gen sind verantwortlich für das sogenannte AME-Syndrom, eine Form des Hyperandrogenismus und seltene Erbkrankheit.[3]
Therapeutischer Einsatz
Glucocorticoid-Präparate haben entzündungshemmende Wirkungen und sind dadurch schmerzlindernd, häufig schmerzstillend.
Sie werden zur Therapie beispielsweise bei allergischem Schnupfen oder bei Asthma bronchiale verwendet. Hochwirksame Varianten werden bei akuten Notfällen (Anaphylaxie, Sepsis, Schock) oder akuten starken Schmerzen (Bandscheibenvorfall, Bandscheibenprotrusion, Rotatorenmanschettenruptur) eingesetzt. Andere Präparate können topisch (örtlich) eingesetzt werden, zum Beispiel auf der Haut oder in der Nase. Heute sind zahlreiche topische Glucocorticoide wie Budesonid oder Fluticasonpropionat verfügbar.
Wirkungen: An der Bronchialschleimhaut Entzündungshemmung und Abschwellung – die Hyperreaktivität der Bronchialschleimhaut wird vermindert – sowie an der Bronchialmuskulatur Krampflösung. Beide Wirkungen treten frühestens 30 Minuten nach der Zufuhr des Arzneimittels auf.
Bei drohender Frühgeburt werden Glucocorticoide zur Förderung der Lungenreifung eingesetzt.
Bei einer Gabe von Glucocorticoiden über einen Zeitraum länger als (ein bis) drei Wochen ist für das Absetzen der Medikamente ein „Ausschleichen“, d. h. eine schrittweise Reduzierung der Dosis, notwendig. Dies vermeidet einen Glucocorticoid-Entzug, da die körpereigene Synthese des Hormons durch die externe Zugabe vermindert wird. Ein zu plötzliches Absetzen der Medikamentengabe kann in bestimmten Fällen zu einer Addinson-Krise oder zu einem Wiederaufflammen der behandelten Grunderkrankung führen.[4]
Nebenwirkungen
In Abhängigkeit von der Stärkeklasse und Lokalisation können bei auf der Haut angewandten (topischen) Corticosteroiden bei langfristiger Applikation (Wochen bis Monate) oder bei systemischer (das heißt nicht-örtlicher) Anwendung Nebenwirkungen auftreten: Wasserspeicherung im Gewebe (Ödem) und damit Gewichtszunahme, Schwächung der Immunabwehr, Förderung der Entstehung und Verstärkung eines bestehenden Diabetes mellitus, Förderung und Verstärkung eines bestehenden Knochenschwundes (Osteoporose), bei inhalativer Gabe Heiserkeit. Auch erhöhen sie den intraokularen Druck und können Glaukome induzieren.[5]
Glucocorticoide vermindern die Umwandlung des Vitamin D3 von der inaktiven Speicherform (25OH-Cholecalciferol) in die aktive (1,25OH-Cholecalciferol). Dennoch ist bei Einnahme von systemischen Corticoiden die Einnahme von inaktivem Vitamin D dem aktiven vorzuziehen, da es bei jenem nicht zu Überdosierungen kommen kann. Nur bei Niereninsuffizienz ist aufgrund einer dadurch weitgehend fehlenden Umwandlung von der inaktiven (25OH-Cholecalciferol) in die aktive (1,25OH Cholecalciferol) Form die Gabe von „aktivem“ Vitamin D (Calcitriol) unter Kontrolle der Serum-Calcium-Spiegel indiziert. Die kurzdauernde Stoßtherapie bei akuten Erkrankungen ist nebenwirkungsarm. Es wurden auch Hinweise darauf gefunden, dass Glucocorticoide das Thromboserisiko erhöhen.[6]
Kritik der Anwendung
Andreas Imhoff, Ärztlicher Direktor der Klinik und Poliklinik für Orthopädie und Sportorthopädie des Klinikums rechts der Isar der TU München, spricht sich zwar ausdrücklich für die Gabe von Glucocorticoiden in Form von Kortisonspritzen aus, doch sollten diese nur bei bestimmten Erkrankungen wie Rheumatoider Arthritis oder als einmaliges Notfallmedikament zum Einsatz kommen.[7][8][9][10]
Imhoff kritisiert jedoch, dass bei Gelenkschmerzen Kortison von niedergelassenen Ärzten häufig zu früh und auch zu oft gespritzt werde. Der Patient wisse oft gar nicht, welche Nebenwirkungen Kortison haben kann – nach dem Motto: Hauptsache, es hilft erst mal.[11] Aus Imhoffs Sicht würden Kortisonspritzen durch die Kostenpolitik der Krankenkassen attraktiv. Zeitaufwendige Beratungsgespräche oder Überweisungen in die Physiotherapie würden hingegen schlecht vergütet. Aus wirtschaftlichen Gründen würden die Ärzte praktisch zu Zusatzleistungen gezwungen, was zu einer „gefährlichen Vielspritzerei“ führe.[7][8]
Die Nebenwirkungen seien beträchtlich, so könnte sich etwa Haut- und Fettgewebe auflösen und Knorpel zerstört werden.[7]
Wirkungsstärke
25 mg Cortisol entsprechen in etwa der täglichen Produktion der Nebennierenrinde beim Menschen. Darauf bezogen ergeben sich die Wirkungsstärke und die Äquivalenzdosis verschiedener Glucocorticoide aus der klinischen Praxis wie in der folgenden Tabelle dargestellt. Die erwartbare, mittlere Plasma-Halbwertzeit (in Minuten) für die jeweiligen Substanzen variiert von 30 (sehr kurz) bis >400 Minuten (lang).[12][13][14]
| Generischer Name | Biologische Halbwertzeit (Minuten) |
Wirkungsstärke | Äquivalenzdosis (mg) |
|---|---|---|---|
| Cortisol/Hydrocortison | 90 | 1 | 25–30 |
| Cortisonacetat | 90 | 0,8 | 35–37,5 |
| Cloprednol | 120 | 2 | 2,5–5 |
| Prednison | >200 | 4 | 5–7,5 |
| Prednisolon | >200 | 4 | 5–7,5 |
| Deflazacort | 90 | 4 | 6–9 |
| Methylprednisolon | >200 | 5 | 4–6 |
| Fluocortolon | >200 | 5 | 5 |
| Triamcinolon | >200 | 5 | 4–6 |
| Betamethason | >300 | 25 | 1,2 |
| Dexamethason | >300 | 30 | 0,75–1 |
| Budesonid | 150 | >30.000 | ? |
| Fluticason | >400 | >90.000 | ? |
| Aldosteron | <30 | 0 | ? |
| Fludrocortison | 240 | 10 | ? |
| Mometason | langAnm.1 | ? | ? |
| Clobetasol | langAnm.2 | 10 | ? |
Topische Anwendung
Werden Glucocorticoide nicht systemisch, sondern nur an bestimmten Stellen, meist auf der Haut (also topisch), angewandt, so zeigen die einzelnen Wirkstoffe durchaus andere relative Wirksamkeiten als bei parenteraler Applikation. Erwünscht ist hier eine stark entzündungshemmende/antiproliferative Wirkung, um verschiedene Hauterscheinungen, wie Ekzeme, verschwinden zu lassen, ohne dabei die Haut an sich zu weit zu atrophieren (abzubauen). Außerdem kann es bei starken Wirkstoffen, längerer Anwendung und großer Applikationsfläche oder stark reduzierter Barrierefunktion der Haut zu spürbaren systemischen (meist unerwünschten) Wirkungen der Corticoide kommen.
Um das dermale Wirkprofil zu verbessern, werden „intelligente“ Steroide entwickelt, welche schneller metabolisiert werden. Ihre Hauptwirkung soll nur oberflächlich zur Geltung kommen, indem sie in tieferen Schichten oder in der Zirkulation rasch abgebaut werden. Diese schnellere Metabolisierung wird durch spezielle Derivatisierungen am Corticoidmolekül erreicht: Beispiele sind Prednicarbat, Mometasonfuroat, Hydrocortisonbutyrat, -aceponat, Methylprednisolonaceponat. Solche Derivate können auch die biologische Wirksamkeit, sowohl topisch als auch systemisch, modifizieren.
Topisch angewandte Wirkstoffe werden nach der Wirkstärke (nach Niedner) der Substanzen unterteilt:
- Klasse 1 – schwach wirksam
- Hydrocortison(-acetat), Prednisolon, Fluocortinbutylester, Triamcinolonacetonid, Dexamethason, Clocortolonpivalat(-hexanoat)
- Klasse 2 – mittelstark wirksam
- Clobetasonbutyrat, Hydocortisonaceponat, Dexamethason(-sulfobenzoat), Alclomethasondipropionat, Flumetasonpivalat, Triamcinolonacetonid, Fluoprednidenacetat, Fluorandrenolon, Hydrocortisonbutyrat, Hydrocortisonbuteprat, Betamethasonbenzoat, Fluorcortolon, Prednicarbat
- Klasse 3 – stark wirksam
- Methylprednisolonaceponat, Mometasonfuroat, Betamethasonvalerat, Fluticasonpropionat, Halomethason, Betamethasondipropionat, Fluocortolon(-hexanoat), Fluocinolonacetonid, Diflorasondiacetat, Desoximethason, Fluocinonid, Amcinonid, Halcinonid, Diflucortolonvalerat
- Klasse 4 – sehr stark wirksam
- Diflucortolonvalerat, Clobetasolpropionat
Anwendungen
Bei der topisch-dermalen Anwendung werden die Wirkstoffe je nach Ausgangszustand der Haut in Lösungen, Salben, Cremes oder Fettsalben eingebracht. Zur Behandlung infizierter Effloreszenzen stehen Kombinationspräparate mit antibakteriellen oder antimykotischen Wirkstoffen zur Verfügung. Ist die Hautstelle stark schuppend, so kann zur Auflösung der Schuppen Harnstoff oder Salicylsäure (3-prozentig) beigemengt werden. Dies begünstigt auch die Resorption der Glucocorticoide. Zur Wirkverstärkung kann durch einen Okklusionsverband ein Aufweichen der oberen Hautschichten erreicht werden.[15]
Lokale Entzündungsreaktionen, die einer äußerlichen Corticoidapplikation nicht zugänglich sind, können mittels Depotspritze örtlich behandelt werden.[15] Hierfür stehen entsprechende Kristallsuspensionen mit den Corticoiden Betamethason, Dexamethason, Triamcinolon und Prednisolon zur Verfügung.
Siehe auch
Literatur
- Hans J. Hatz: Glucocorticoide. Stuttgart 1998, ISBN 3-8047-1486-2.
- Lois Jovanovic, Genell J. Subak-Sharpe: Hormone. Das medizinische Handbuch für Frauen. (Originalausgabe: Hormones. The Woman’s Answerbook. Atheneum, New York 1987) Aus dem Amerikanischen von Margaret Auer, Kabel, Hamburg 1989, ISBN 3-8225-0100-X, S. 27–31, 306–310 und 374.
Einzelnachweise
- ↑ Glukokortikoid auf flexikon.doccheck.de
- ↑ Glukokortikoide (Kortikosteroide) auf gelbe-liste.de
- ↑ UniProt P28845
- ↑ Michael Freissmuth, Stefan Böhm: Pharmakologie & Toxikologie. 1. Auflage. Springer-Verlag, Berlin Heidelberg 2012, ISBN 978-3-642-12353-5.
- ↑ M. U. Dardenne: Der Glaukom-induzierende Effekt der Glukokortikoide: Allgemeine Aspekte. In: W. Böke (Hrsg.): Kortikosteroide in der Augenheilkunde. Symposion der Deutschen Ophthalmologischen Gesellschaft vom 28.–30. September 1972 in Kiel. Springer, ISBN 978-3-642-87229-7, S. 281–286.
- ↑ Sigrun A. Johannesdottir: Use of Glucocorticoids and Risk of Venous Thromboembolism – A Nationwide Population-Based Case-Control Study. In: JAMA Internal Medicine. S. 1, doi:10.1001/jamainternmed.2013.122.
- ↑ a b c Schmerz durch Monotonie, Artikel über Imhoff und seine Behandlungsprizipien in Hallo München vom 25. Mai 2018.
- ↑ a b Boateng-Arzt warnt vor „Vielspritzerei“, Artikel vom 22. Juli 2017 über Andreas Imhoff, tz, München.
- ↑ Andreas Imhoff ist der in der Focus-Ärzteliste als Topmediziner im Bereich Schulter und Knie am höchsten bewerteste Spezialist, mit Höchstnoten seit 2010.
- ↑ Vgl. dazu: Dexamethason ist in der Liste unverzichtbarer Medikamente der WHO als Analgetikum, bei der Therapie von Allergie und Anaphylaxie und als Immunsuppressivum.
- ↑ Eine Kortisonspritze enthält neben Kortison ein lokales Betäubungsmittel.
- ↑ Hanns Kaiser, Hans K. Kley, Tilo Andus: Cortisontherapie: Corticoide in Klinik und Praxis. Georg Thieme Verlag, 2002, ISBN 3-13-357211-3, S. 184, (books.google.de)
- ↑ Christoph Henzen: Therapie mit Glukokortikoiden: Risiken und Nebenwirkungen. In: Schweiz Med Forum. Band 19, Nr. 7, 7. Mai 2003, S. 442–446, (medicalforum.ch, PDF).
- ↑ DocCheck Medical Services GmbH: Glukokortikoid. 4.4 Relative Wirkungsstärke. Abgerufen am 22. Juni 2021.
- ↑ a b Hanns Kaiser, Hans K. Kley, Tilo Andus: Lokale (= topische) Corticoidapplikation. In: Cortisontherapie: Corticoide in Klinik und Praxis. Georg Thieme Verlag, 2002, ISBN 3-13-357211-3, S. 172–179.
