HFE-Mutation H63D

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Die HFE-Mutation H63D ist eine Mutation des HFE-Gens mit Austausch von Histidin durch Asparaginsäure an der Stelle 63 des Hereditäre-Hämochromatose-Proteins. Sie kommt zu etwa 15 % (heterozygot) in der Normalbevölkerung vor.[1]

Verbreitung

Zu Häufigkeit und Verbreitung siehe Hämochromatose Typ 1#Verbreitung.

Vorteile der Mutation

Die Mutation H63D scheint nützlich gegen Eisenmangel[2] und führt zu höherer Hämoglobinkonzentration beim männlichen Geschlecht.[3] Homozygote Träger haben eine höhere Transferrinsättigung.[4]

Krankheitswert

Personen mit einer homozygoten H63D-Mutation (H63D/H63D) erkranken nur selten klinisch manifest an der klassischen Hämochromatose Typ 1 und haben dann nur eine geringe Eisenakkumulation.[5][6]

H63D/H63D allein ist keine hinreichende genetische Ursache für eine Eisenüberladung. Wird dennoch eine Hyperferritinämie gefunden, sind üblicherweise weitere Faktoren vorhanden.[4][7] Wie in Hämochromatose aufgeführt können Krankheitssymptome Leberschäden, Diabetes, Hautpigmentierung, Milzvergrößerung, Gelenkentzündung, Vorhofflimmern, psychische Krankheitszeichen und Hodenveränderungen sein.

Assoziierte Erkrankungen

Unabhängig von einer klinischen Erkrankung bestehen bei Trägern dieser Mutation Assoziationen mit verschiedenen Syndromen und Erkrankungen.

Bereits in Hämochromatose Typ 1 genannt sind familiäre Alzheimer-Krankheit, Porphyria cutanea tarda Typ II, Porphyria variegata, neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer-Krankheit sowie – u. a. Erhöhungen der Bluttriglyceride.

Darüber hinaus wurden weitere Assoziationen beschrieben:

und weiteren Erkrankungen mit Eisenüberladung, siehe Hämochromatose#Weitere angeborene Erkrankungen mit Eisenüberladung

Herz

Eisenablagerungen im Herzen können zu Kardiomegalie und verminderter Ejektionsfraktion führen und sich klinisch als kongestive Herzinsuffizienz und Arrhythmie bemerkbar machen.[18] Ein signifikanter Zusammenhang mit der Mutation H63D konnte nicht nachgewiesen werden.[19][20]

Hirnschädigungen

Ein relevantes potentielles Risiko ist die Schädigung des Gehirns (Neurodegeneration) durch Eisenakkumulation, die zu oxidativem Stress innerhalb der betroffenen Zellen und in der Folge zum Zelltod (Vernarbung von Hirngewebe) mit stark gestörter Neurotransmitter-Aktivität führen kann,[21][22] die in Excitotoxizität resultieren kann. Ein vermehrtes Risiko für eine Parkinson-Krankheit wird uneinheitlich bewertet.[23][24][25][26]

Lebererkrankungen

Was die Leber betrifft, sind die Literaturangaben teilweise widersprüchlich. Bei alkoholbedingten Lebererkrankungen ist die Häufigkeit der Mutation nicht erhöht.[27] Hinsichtlich der Frage, ob die Mutation zu einer signifikanten Verstärkung bei Hepatopathien (Krankheiten der Leber) wie Leberfibrose oder Fettleber führt, ist die Studienlage uneinheitlich.[28][29]

Bei männlichen homozygoten Mutationsträgern besteht eine Korrelation mit Leberzirrhose[30] anders: erhöhtes Risiko für nicht-alkoholbedingte Fettleber (NAFLD) und Leberzellkarzinom (HCC)ja, aber nicht für Leberzirrhose.[31]

Zum Leberzellkarzinom bzw. zu dessen Tumoraggressivität besteht eine signifikante Beziehung[32] anders:[33]

Bedeutung

Nach dem derzeitigen Stand der Forschung sollten Personen mit einer homozygoten H63D-Mutation von HFE auf syndromische Symptome untersucht werden, die das Gehirn, das Nervensystem, das Herz, die Leber und – in geringerem Maße – die Nierenfunktion, Hautkrankheiten, die Blutbildung und andere vulnerable Organsysteme betreffen.[34]

Eine ursächliche Behandlung steht nicht zur Verfügung, da nicht an Proteine gebundenes freies Eisen (NTBI) durch einen Aderlass oder ähnliche Verfahren nicht aus den Zellen entfernt werden kann. So können im Krankheitsfall allenfalls einige der Symptome gelindert werden. Eine diätische Kontrolle der Eisenzufuhr sollte im Fall einer homozygoten H63D Mutation nur unter Aufsicht einer medizinischen Ernährungsberatung erfolgen, da eine Überladung des Körpers mit nicht-proteingebundenem Eisen (NTBI), etwa aufgrund einer Hypotransferrinämie, parallel zu einem Mangel an Ferritin bestehen kann.[35][36][37]

Einzelnachweise

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  2. A. Allen, A. Premawardhena, S. Allen, R. Rodrigo, A. Manamperi, L. Perera, K. Wray, A. Armitage, C. Fisher, A. Drakesmith, K. Robson, D. Weatherall: The p.H63D allele of the HFE gene protects against low iron stores in Sri Lanka. In: Blood cells, molecules & diseases. Band 76, 05 2019, S. 72–77, doi:10.1016/j.bcmd.2019.02.004, PMID 30827762.
  3. K. H. Barbara, L. Marcin, A. Jedrzej, Z. Wieslaw, A. D. Elzbieta, M. Malgorzata, M. Ewa, K. J. Jacek: The impact of H63D HFE gene carriage on hemoglobin and iron status in children. In: Annals of hematology. Band 95, Nummer 12, Dezember 2016, S. 2043–2048, doi:10.1007/s00277-016-2792-x, PMID 27553379, PMC 5093215 (freier Volltext).
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  5. H. Gabriel, M. Stuhrmann-Spangenberg: Leitlinie zur molekulargenetischen Diagnostik der hereditären Hämochromatose, 2006, gfhev
  6. M. Kelley, N. Joshi, Y. Xie, M. Borgaonkar: Iron overload is rare in patients homozygous for the H63D mutation. In: Canadian Journal of Gastroenterology & Hepatology. Band 28, Nummer 4, April 2014, S. 198–202, doi:10.1155/2014/468521, PMID 24729993, PMC 4071918 (freier Volltext).
  7. A. Finkenstedt, M. Schranz, N. Baumgartner et al.: HFE Genotypen, Eisenstatus und Überleben. In: Zeitschrift für Gastroenterologie, Bd. 52 – P65, 2014, doi:10.1055/s-0034-1376049.
  8. P. Joly, H. Vignaud, J. Di Martino, M. Ruiz, R. Garin, L. Restier, A. Belmalih, C. Marchal, C. Cullin, B. Arveiler, P. Fergelot, A. D. Gitler, A. Lachaux, J. Couthouis, M. Bouchecareilh: ERAD defects and the HFE-H63D variant are associated with increased risk of liver damages in Alpha 1-Antitrypsin Deficiency. In: PLOS ONE. Band 12, Nummer 6, 2017, S. e0179369, doi:10.1371/journal.pone.0179369, PMID 28617828, PMC 5472284 (freier Volltext).
  9. S. Selvaraj, S. Seidelmann, O. M. Silvestre, B. Claggett, C. E. Ndumele, S. Cheng, B. Yu, M. M. Fernandes-Silva, M. L. Grove, E. Boerwinkle, A. M. Shah, S. D. Solomon: HFE H63D Polymorphism and the Risk for Systemic Hypertension, Myocardial Remodeling, and Adverse Cardiovascular Events in the ARIC Study. In: Hypertension. Band 73, Nummer 1, 01 2019, S. 68–74, doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.118.11730, PMID 30571559.
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  11. H. Fujii, N. Takagaki, T. Yoh, A. Morita, T. Ohkawara, K. Yamaguchi, M. Minami, Y. Sawa, T. Okanoue, Y. Ohkawara, Y. Itoh: Non-prescription supplement-induced hepatitis with hyperferritinemia and mutation (H63D) in the HFE gene. In: Hepatology Research. Band 38, Nummer 3, März 2008, S. 319–323, doi:10.1111/j.1872-034X.2007.00266.x, PMID 17944940.
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  19. J. Hannuksela, M. Leppilampi, K. Peuhkurinen, S. Kärkkäinen, E. Saastamoinen, T. Heliö, M. Kaartinen, M. S. Nieminen, P. Nieminen, S. Parkkila: Hereditary hemochromatosis gene (HFE) mutations C282Y, H63D and S65C in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. In: European Journal of Heart Failure. Band 7, Nummer 1, Januar 2005, S. 103–108, doi:10.1016/j.ejheart.2004.03.007, PMID 15642540.
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  32. L. L. Shen, D. Y. Gu, T. T. Zhao, C. J. Tang, Y. Xu, J. F. Chen: Implicating the H63D polymorphism in the HFE gene in increased incidence of solid cancers: a meta-analysis. In: Genetics and Molecular Research : GMR. Band 14, Nummer 4, Oktober 2015, S. 13735–13745, doi:10.4238/2015.October.28.36, PMID 26535689.
  33. Y. F. Lv, X. Chang, R. X. Hua, G. N. Yan, G. Meng, X. Y. Liao, X. Zhang, Q. N. Guo: The risk of new-onset cancer associated with HFE C282Y and H63D mutations: evidence from 87,028 participants. In: Journal of Cellular and Molecular Medicine. Band 20, Nummer 7, 07 2016, S. 1219–1233, doi:10.1111/jcmm.12764, PMID 26893171, PMC 4929296 (freier Volltext).
  34. Steven M. LeVine, James R. Connor, Hyman M. Schipper: Redoxactive Metals in Neurological Disorders. New York Academy of Sciences, 2004. ISBN 978-1-57331-503-6.
  35. James F. Collins: Molecular, Genetic, Nutritional Aspects of Major and Trace Minerals. Academic Press, London 2017.
  36. Sareen S. Gropper, Jack L. Smith, Timothy P. Carr: Advanced Nutrition and Human Metabolism. Cengage Learning, 7th edition, Boston 2016, ISBN 978-1-30562-785-7.
  37. L. C. Pilling, J. Tamosauskaite, G. Jones et al.: Common conditions associated with hereditary haemochromatosis genetic variants: cohort study in UK Biobank. In: BMJ. 2019, 364, S. k5222, doi:10.1136/bmj.k5222.