Ibuprofen

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Strukturformel
Datei:(RS)-Ibuprofen Structural Formula V1.svg
Stereoisomerengemisch – Strukturformel ohne Stereochemie
Allgemeines
Freiname Ibuprofen
Andere Namen
  • (RS)-2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure
  • (±)-2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure
  • rac-2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure
  • (RS)-2-[4-(2-Methylpropyl)phenyl]propansäure (IUPAC)
  • Ibuprofenum (Latein)
  • IBUPROFEN (INCI)[1]
Summenformel C13H18O2
Kurzbeschreibung

weißer, fast geruchloser Feststoff[2]

Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer
EG-Nummer 239-784-6
ECHA-InfoCard 100.036.152
PubChem 3672
ChemSpider 3544
DrugBank DB01050
Arzneistoffangaben
ATC-Code
Wirkstoffklasse

nichtsteroidales Antirheumatikum

Wirkmechanismus

hemmt nichtselektiv die Cyclooxygenasen I und II

Eigenschaften
Molare Masse 206,28 g·mol−1
Aggregatzustand

fest

Dichte

1,175 g·cm−3[3]

Schmelzpunkt
Siedepunkt

154–157 °C (5 hPa)[5]

Dampfdruck

1,2 mPa (25 °C)[6]

Löslichkeit
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [9]

Achtung

H- und P-Sätze H: 302​‐​319​‐​335
P: 261​‐​280​‐​301+312​‐​305+351+338​‐​405​‐​501 [2]
Toxikologische Daten
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Ibuprofen ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR), der zur Behandlung von Schmerzen, Entzündungen und Fieber eingesetzt wird. Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation. Chemisch gehört es in die Gruppe der Arylpropionsäuren. Vom chemischen Namen 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure der Substanz ist die Bezeichnung Ibuprofen abgeleitet.

Geschichte

Die Entdeckung von Ibuprofen war das Ergebnis eines Forschungsprojekts bei The Boots Pure Drug Company Ltd. unter Stewart Adams in den 1950er und 1960er Jahren. Das Ziel des Projekts war die Entwicklung neuer Arzneistoffe zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen. Als Vorbild wurde die Acetylsalicylsäure gewählt, da sie als die nebenwirkungsärmste Substanz unter den damals gebräuchlichen Standardtherapeutika wie Glucocorticoide und Phenylbutazon galt.[10] Erste Versuche mit Salicyl- und den ihr verwandten Phthalsäureabkömmlingen führten zwar zu wirksamen, aber deutlich toxischeren Substanzen. Dafür wurden Erkenntnisse zur Struktur-Wirkungsbeziehung, wie beispielsweise die Wichtigkeit der Carbonsäuregruppe, gefunden. Ausgehend von dieser Erkenntnis wurde die Suche nach neuen antientzündlichen Substanzen auf andere Gruppen von Carbonsäureverbindungen erweitert. Als besonders vielversprechend erwiesen sich 1958 in präklinischen Tests eine Gruppe von Phenoxyalkansäuren, die ursprünglich von Boots als Herbizide entwickelt wurden. Trotz positiver Resultate im Tierversuch stellten sie sich als klinisch unwirksam heraus. Der Durchbruch gelang mit den von John Nicholson bei Boots synthetisierten Phenylalkansäuren. Diese Substanzen, einschließlich Ibuprofen, wurden 1961 als antiinflammatorische Substanzen zum Patent angemeldet.[11] Drei Substanzen mit einer Phenylessigsäurepartialstruktur wurden zunächst klinisch getestet. Zwei der getesteten Substanzen führten zu Ausschlag, die dritte, Ibufenac, erwies sich nach längerer Nutzung nach Markteinführung als lebertoxisch.[10] Ibuprofen, das auf Grund von Sicherheitsbedenken zunächst nicht klinisch getestet wurde, erwies sich bei ersten Versuchen im Jahr 1966 an Patienten mit rheumatoider Arthritis mit einer Tagesdosis von 300 bis 600 mg als wirksam und sicher.

1969 wurde Ibuprofen in Großbritannien unter dem Markennamen Brufen mit einer empfohlenen Tagesdosis von 600 bis 800 mg in den Markt eingeführt. In der Anfangszeit stellten sich die Behandlungsergebnisse als enttäuschend heraus, woraufhin nach weiteren klinischen Studien die Tagesdosis auf zunächst 1200 mg und später auf die heute gebräuchliche Tagesdosis von 1200 bis 2400 mg erhöht wurde. In den USA wurde Ibuprofen 1974 von Upjohn unter dem Markennamen Motrin mit einer Tagesdosis von 1200 bis 3200 mg eingeführt.[10]

Nach einem 1979 zunächst gescheiterten Antrag wurde Ibuprofen zuerst 1983 in Großbritannien mit einer Einzeldosis von bis zu 200 mg und einer Tagesdosis bis 1200 mg aus der ärztlichen Verschreibungspflicht entlassen. Ein Jahr später wurde es auch in den USA mit einer Tagesdosis bis zu 1600 mg verschreibungsfrei.[10] In Deutschland ist Ibuprofen seit 1989 in einer Einzeldosis von bis zu 200 mg und seit 1998 auch in bis zu 400 mg zur oralen Behandlung von Schmerzen und Fieber bis zu einer maximalen Tagesdosis von 1200 mg ohne ärztliche Verordnung in Apotheken erhältlich.

Darstellung

Die bei Boots entwickelte Syntheseroute[12] verläuft über insgesamt sechs Stufen und geht von Isobutylbenzol aus. Dieses wird zunächst in einer Friedel-Crafts-Acylierung mit Essigsäureanhydrid zum Keton umgesetzt, anschließend folgt eine Darzens-Glycidester-Kondensation mit Chloressigsäureethylester zum Epoxid. Hydrolyse und Decarboxylierung führen zum Aldehyd, der mit Hydroxylamin zunächst zum Oxim, anschließend zum Nitril umgesetzt und schließlich zur freien Säure hydrolysiert wird.

Synthese of Ibuprofen

Ein neuerer Syntheseweg geht ebenfalls von Isobutylbenzol aus, das im ersten Schritt acyliert wird, das Keton wird hier jedoch mit Raney-Nickel und Wasserstoff zum Alkohol reduziert und anschließend unter Palladium-Katalyse direkt zum Produkt carbonyliert.

Synthese of Ibuprofen

Dieser Syntheseweg wurde 1997 mit dem Greener Synthetic Pathways Award für Grüne Chemie ausgezeichnet.[13]

In beiden technischen Synthesen wird ein racemisches Gemisch der beiden Enantiomere erhalten.

Stereochemie

Ibuprofen liegt als 1:1-Gemisch (Racemat) des pharmakologisch wirksamen Enantiomers (Eutomer) (S)-(+)-Ibuprofen (Dexibuprofen)[14] und des unwirksamen (R)-(−)-Ibuprofen (Distomer) vor. (R)-(−)-Ibuprofen wird im Körper durch eine Isomerase (2-Arylpropionyl-CoA-epimerase) in (S)-(+)-Ibuprofen umgewandelt.[15] Diese Isomerisierung ist unidirektional, d. h., es findet nur eine Umwandlung von (R)-(−)-Ibuprofen in (S)-(+)-Ibuprofen statt, nicht umgekehrt. Damit scheint die Verwendung des billigeren Racemats (RS)-(±)-Ibuprofen als Arzneistoff nicht nachteilig zu sein. Allerdings werden nur 50–60 % der applizierten Menge des Distomers so isomerisiert. Zudem verläuft die Isomerisierung sehr langsam. Ein weiterer Teil des (R)-(−)-Ibuprofens wird in das Fettgewebe eingelagert und mit einer Halbwertszeit in der Größenordnung mehrerer Tage wieder freigesetzt.[16] In klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass 200 mg (S)-(+)-Ibuprofen in etwa ebenso wirksam sind wie 400 mg (RS)-(±)-Ibuprofen.[17]

Enantiomere von Ibuprofen
Datei:(R)-Ibuprofen Structural Formula V1.svg
(R)-Ibuprofen 		Datei:(S)-Ibuprofen Structural Formula V1.svg
(S)-Ibuprofen

Pharmakodynamik

Ibuprofen hemmt nichtselektiv die Cyclooxygenasen I und II (COX-1 und COX-2), die im Organismus für die Bildung von entzündungsvermittelnden Prostaglandinen verantwortlich sind. Daraus resultieren die Wirkungen von Ibuprofen: Es wirkt schmerzstillend (analgetisch), entzündungshemmend (antiphlogistisch) und fiebersenkend (antipyretisch) sowie hemmend auf die Schleimproduktion im Magen mit der Folge vermehrter Magenschleimhautschäden.

Pharmakokinetik

Die Plasmahalbwertszeit beträgt etwa zwei bis drei Stunden. In geringeren Dosen (200 bis 400 mg für Erwachsene) wirkt Ibuprofen schmerzlindernd und fiebersenkend, in höheren Dosen (bis 800 mg für Erwachsene) zusätzlich entzündungshemmend. Die Resorption erfolgt hauptsächlich im Dünndarm, aber auch teilweise im Magen. Bei oraler Gabe werden nach ein bis zwei Stunden maximale Plasmaspiegel gemessen. Nach Metabolisierung in der Leber (Hydroxylierung, Carboxylierung) werden die pharmakologisch unwirksamen Metabolite vollständig, hauptsächlich (90 %) über die Nieren (renal), aber auch über die Gallenflüssigkeit (biliär), eliminiert.[18][19] In einer Tierstudie mit Mäusen konnte die Bioverfügbarkeit und Wirksamkeit von Ibuprofen mit Piperin, einem Inhaltsstoff des Pfeffers, erhöht werden.[20]

Analytik

Die zuverlässige qualitative und quantitative Bestimmung von Ibuprofen und seinen Metaboliten in den unterschiedlichsten Untersuchungsgütern gelingt nach angemessener Probenvorbereitung durch Kopplung chromatographischer Verfahren mit der Massenspektrometrie.[21][22] Unter dem Einsatz enantioselektiver Verfahren lassen sich auch die Enantiomeren des Ibuprofens trennen und quantifizieren.[23] Auch bei ökotoxikologischen Fragen so z. B. der Untersuchung benthischer Organismen lassen sich diese Verfahren einsetzen.[24][25]

Anwendung

Anwendungsgebiete

Die Anwendungsgebiete sind allgemein zur Schmerztherapie wie bei der rheumatoiden Arthritis, bei Schmerzen der Muskeln und des Bewegungsapparates, bei der akuten Gicht, bei Kopf- und Zahnschmerzen, akute Menstruationsbeschwerden, zur Fiebersenkung und speziell bei Kindern zur Behandlung eines hämodynamisch wirksamen offenen Ductus arteriosus Botalli bei Frühgeborenen vor der 34. Schwangerschaftswoche. Bei der Mukoviszidose bessert eine Hochdosisbehandlung die Symptome bei Kindern mit leichter Mukoviszidose deutlich. Die potenziellen Nebenwirkungen verhindern jedoch einen breiten Einsatz.[26][27]

Art der Anwendung und Dosierung

Ibuprofen kann oral, rektal, dermal, topisch oder intravenös verabreicht werden. Es wird in Abhängigkeit von Indikation, Alter, Körpergewicht und Applikationsweg dosiert. Nach oraler Gabe bleibt Ibuprofen etwa zweieinhalb Stunden lang in gleicher Konzentration im Blut, danach nimmt die Wirkung ab.[28] Eine Dosisanpassung wird unter anderem bei Kindern vorgenommen.[19]

Bei schweren Nieren- oder Leberfunktionsstörungen ist die Anwendung von Ibuprofen kontraindiziert.[29][19]

Schwangerschaft und Stillzeit

In den ersten zwei Dritteln der Schwangerschaft gehört Ibuprofen, wie Paracetamol, zu den Schmerzmitteln der Wahl. Ab der 28. Schwangerschaftswoche dürfen Ibuprofen und andere NSAR nicht mehr eingenommen werden, da es durch den vorzeitigen Verschluss des Ductus arteriosus Botalli zu Schädigungen des Fetus kommen kann.

In der Stillzeit gehört Ibuprofen neben Paracetamol zu den bevorzugten Schmerzmitteln.[30]

Nebenwirkungen

Häufig (1 bis 10 %) bis sehr häufig (> 10 %) können gastrointestinale Beschwerden wie Sodbrennen, Übelkeit oder Durchfall auftreten.[19][29] Das Auftreten von Magen-Darm-Blutungen, Magengeschwüren oder Magenschleimhautentzündungen (Gastritis) sowie Magendurchbrüchen, auch mit tödlichem Ausgang, wird gelegentlich beobachtet und hängt von der Dosis und der Anwendungsdauer ab. Bei älteren Patienten treten diese unerwünschten Nebenwirkungen häufiger auf.[19][29]

Bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa) kann Ibuprofen schubauslösend wirken. Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautausschlag oder Hautjucken (Pruritus) sind möglich.

Der Einfluss von Ibuprofen auf die Blutgerinnung ist vergleichsweise gering, es hemmt die Thrombozytenfunktion lediglich reversibel und damit die Blutgerinnung nur kurzfristig. Im Gegensatz zu Acetylsalicylsäure, die als einziger irreversibler COX-Hemmer auf dem Markt ist. Dennoch kann nach Operationen das Risiko von Nachblutungen steigen. In Fällen, bei denen Ibuprofen die Magenschleimhaut entzündlich verändert, kann die durch das Medikament bewirkte Gerinnungshemmung dazu führen, dass aus der Magenwand unkontrolliert über einen längeren Zeitraum Blut sickert.

Ödeme (z. B. auch Knochenmarködeme) sind eine bekannte Nebenwirkung vieler Schmerzmittel, welche auf einer Hemmung der Prostaglandinsynthese beruhen, wie dies auch bei Ibuprofen bekannt ist.[29]

Im Übrigen wird vereinzelt vom Auftreten einer Agranulozytose (starke lebensbedrohliche Verminderung der Granulozyten) berichtet.[31]

Gerade bei längerer Verabreichung kann es bei Ibuprofen zu stärkeren Nebenwirkungen kommen. Nach langfristiger Gabe erhöht sich das Risiko für gastrointestinale Blutungen um den Faktor vier.[32] Außerdem steigt bei hoch dosierter Gabe das Risiko auf kardiovaskuläre Ereignisse um den Faktor 2,2.[32]

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

  • Antikoagulantien und Thrombolytika: Ibuprofen bewirkt eine reversible Thrombozytenaggregationshemmung. Die Thrombozyten sind wichtig für die Blutgerinnung (Wundverschluss). Antikoagulantien wirken ebenfalls negativ auf die Blutgerinnung. Thrombolytika lösen Blutgerinnsel auf (beispielsweise in einem verstopften Herzkranzgefäß). Wird Ibuprofen zusammen mit Medikamenten einer dieser Wirkstoffgruppen eingenommen, ist das Blutungsrisiko größer.
  • Blutdrucksenkende Medikamente: Die Wirkung von Diuretika und Antihypertensiva (z. B. ACE-Hemmer, Betablocker) kann durch Ibuprofen abgeschwächt werden. Außerdem ist in Kombination eine Einschränkung der Nierenfunktion möglich, weshalb die gleichzeitige Einnahme besonders bei älteren Patienten kritisch hinterfragt werden sollte.[33]
  • Lithium: Ibuprofen steigert die Plasmakonzentration von Lithium, indem es seine Ausscheidung in der Niere verringert. Es kann dadurch zu einer Lithium-Vergiftung (Intoxikation) beitragen.
  • Acetylsalicylsäure: Bei gleichzeitiger Einnahme von Ibuprofen kann die gerinnungshemmende Wirkung von Acetylsalicylsäure verringert werden.[34] Die Wirkung der Acetylsalicylsäure (ASS) auf die Funktion der Thrombozytenaggregation beruht auf der irreversiblen Hemmung eines Enzyms in den Thrombozyten, der Cyclooxygenase-1 (COX-1). Die COX-1 in den Thrombozyten bildet hauptsächlich Thromboxan-A2 (TXA2), das über den Thromboxan-Rezeptor auf der Thrombozytenoberfläche die Thrombozytenaggregation aktiviert. Acetylsalicylsäure acetyliert (unter Abgabe seines Acetyl-Rests) das Zentrum an einem Serin des COX-1-Enzyms unumkehrbar. Wird jedoch gleichzeitig oder zu zeitnah Ibuprofen eingenommen, so konkurrieren beide Moleküle um den Zugang zum Zentrum des COX-1-Enzyms, wobei das Ibuprofen die Oberhand behält. Da Acetylsalicylsäure jedoch rascher inaktiviert wird als Ibuprofen, ist nach Abfluten des Ibuprofen-Blutspiegels keine Acetylsalicylsäure mehr vorhanden. Die übrigbleibende Salicylsäure, ein Abbauprodukt der Acetylsalicylsäure, kann keine Acetylierung durchführen, so dass es in der Folge zu einem zunehmenden Verlust an Thrombozyten-Aggregationshemmung kommt.[35]
  • Glucocorticoide: Cortison und andere Glucocorticoide erhöhen das Risiko von gastrointestinalen Blutungen stark, wenn sie mit Ibuprofen kombiniert werden.[36]
  • Methotrexat: Ibuprofen hemmt die Ausscheidung des Rheuma-Medikaments Methotrexat über die Niere und erhöht dadurch dessen Plasmakonzentration und Toxizität.[37]
  • SSRI: Die Kombination von Ibuprofen mit Antidepressiva aus der Gruppe der selektiven Serotonin-Reuptake-Inhibitoren kann das Risiko von gastrointestinalen Blutungen erhöhen, da das für die Funktion wichtige Serotonin nicht in Thrombozyten aufgenommen werden kann.[38]
  • Zink kann unter Umständen mit NSARs wie Ibuprofen wechselwirken und die Aufnahme und Effektivität des Ibuprofens senken.[39]

Arzneimittelmarkt

Ibuprofen wird in Form von Tabletten, Kapseln, Salben, Zäpfchen, Granulat zum Auflösen in Wasser und Kindersäften vertrieben. Tabletten bis 400 mg (für den Akutgebrauch), Salben, Gele, Zäpfchen und zum Teil Kindersäfte (zugelassen in Deutschland derzeit für Kinder ab sechs Monaten) zur Behandlung von Fieber und Schmerzen unterliegen in Deutschland der Apothekenpflicht und können ohne Rezept erworben werden. Höher dosierte Zubereitungen (600 mg und 800 mg) und Präparate zur Behandlung von Entzündungen und rheumatischen Erkrankungen unterliegen der ärztlichen Verschreibungspflicht. In einigen Ländern (beispielsweise in den Vereinigten Staaten, Polen, den Niederlanden, Norwegen oder im Vereinigten Königreich) ist für Ibuprofen der Selbstbedienungsverkauf teilweise mit Mengenbeschränkung im Supermarkt zulässig.

Da das Patent von Ibuprofen seit 1985 abgelaufen ist,[40] gibt es zum Originalpräparat Brufen zahlreiche Generika, wie beispielsweise die folgenden Monopräparate: Aktren (D, A), Alges-X (CH), Algifor-L Forte 400 (CH), Anco (D), Dismenol (D, A, CH), Dolgit (D, A), Dolocyl (CH), Dolormin Extra (D), Esprenit (D), Eudorlin Extra (D), Grefen (CH), Gyno-Neuralgin (D), Ibubeta (D), Ibuflam (D), IbuHEXAL (D), Ibumetin (A), Ibutop (D), Irfen (CH), Kontagripp (D), Migränin Ibuprofen (D), Movone (A), Neuralgin extra (D), Nurofen (D, A), Opturem (D), RatioDolor akut (A), Saridon (CH), Spedifen (A, CH), Spalt Weichkapseln (D), Spidifen (D), Tispol (D), Treupel (CH), Urem (D).

Einige Ibuprofenpräparate enthalten Ibuprofen-Lysinat,[41] ein Salz aus Ibuprofen und der Aminosäure Lysin. Im Magen ist dieses Salz besser löslich, so dass es schneller vom Körper resorbiert und dadurch zu einem schnelleren Wirkungseintritt führen soll. Eine von Sanofi-Aventis finanzierte Studie aus dem Jahr 2020 mit 351 Teilnehmern widerlegte diese Theorie jedoch und zeigte, dass sich die Wirkungseintritte von Ibuprofen und Ibuprofen-Lysinat nicht signifikant unterscheiden.[42]

Zur Behandlung eines persistierenden (d. h. in diesem Falle nach der Geburt weiterbestehenden) Ductus arteriosus ist Ibuprofen als Injektionslösung verfügbar (Handelsname Pedea, Orphan-Arzneimittel von 2001 bis 2014[43]).

Ibuprofen als Rohstoff wird mit Stand 2018 weltweit von nur sechs Fabriken hergestellt: Lieferanten sind Hubei Granules-Biocause und Shandong Xinhua aus China, Solara und IOLPC aus Indien sowie BASF und SI Group aus den USA.[44] Im BASF-Werk in Bishop im US-Bundesstaat Texas wurde die Produktion des Wirkstoffs im Juni 2018 aufgrund technischer Probleme vorübergehend ausgesetzt.[45][46] 2021 soll eine neue Fabrik in Ludwigshafen den europäischen Bedarf sichern.[47] Als Folge von Ausfällen in der Wirkstoffproduktion traten in Deutschland 2018 und 2019 wiederholt Lieferengpässe bei diversen Fertigarzneimitteln auf.[48][49]

Im Jahr 2017 belief sich der Absatz von Medikamenten mit dem Wirkstoff Ibuprofen in Deutschland auf insgesamt 545,57 Millionen definierte Tagesdosen.[50] Im Jahr 2016 hatten Ibuprofen-Präparate in Deutschland bei den rezeptfreien Analgetika einen Marktanteil von 57,7 Prozent.[51]

Auch das enantiomerenreine (S)-Ibuprofen (Dexibuprofen) wird arzneilich eingesetzt.

Tiermedizin

In Deutschland und der Schweiz sind derzeit keine Tierarzneimittel auf Ibuprofenbasis zugelassen. Die Anwendung von Ibuprofen bei lebensmittelliefernden Tieren ist nicht erlaubt, da es in keinem Anhang zur Verordnung (EWG) Nr. 2377/90 über Höchstmengen für Tierarzneimittelrückstände in Nahrungsmitteln aufgeführt ist. Eine Anwendung bei Pferden kann nur erfolgen, wenn sie im Equidenpass eingetragen wird und eine Wartezeit von sechs Monaten bis zu einer Schlachtung eingehalten wird. Gegenüber den für Hunde zugelassenen NSAID treten bei Gabe von Ibuprofen vermehrt gastrointestinale Nebenwirkungen auf.[52]

Literatur

  • John F. Murray, Jay A. Nadel: Murray & Nadel’s Textbook of Respiratory Medicine. 4. Auflage. Saunders, Philadelphia 2005, ISBN 0-7216-0327-0.
  • Thomas Karow, Ruth Lang-Roth: Pharmakologie und Toxikologie. 18. Auflage. Selbstverlag, Pulheim 2009, OCLC 553452252.

Weblinks

Commons: Ibuprofen – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien
  • Eintrag zu Ibuprofen bei Vetpharm, abgerufen am 18. April 2012.

Einzelnachweise

  1. ↑ Eintrag zu IBUPROFEN in der CosIng-Datenbank der EU-Kommission, abgerufen am 28. Dezember 2020.
  2. ↑ a b Sicherheitsdatenblatt Ibuprofen bei Caelo, abgerufen am 2. Dezember 2021.
  3. ↑ N. Shankland, C. C. Wilson, A. J. Florence, P. J. Cox: Acta Crystallographica, Section C: Crystal Structure Communications. 1997, 53, S. 951–954; doi:10.1107/S0108270197003193.
  4. ↑ a b A. J. Romero, T. C. Rhodes: Stereochemical Aspects of the Molecular Pharmaceutics of Ibuprofen. In: J Pharm Pharmacol. 1993, 45, S. 258–262.
  5. ↑ K. K. Kanebo; JP 52100438; 1977.
  6. ↑ K. D. Ertel, R. A. Heasley, C. Koegel, A. Chakrabarti, J. T. Carstensen: J Pharm Sci. 1990, 79, S. 552; doi:10.1002/jps.2600790620.
  7. ↑ Eintrag zu Ibuprofen in der ChemIDplus-Datenbank der United States National Library of Medicine (NLM)
  8. ↑ a b Monographie „Ibuprofen“, European Pharmacopoeia 10th Edition (Ph. Eur. 10.0), EDQM Council of Europe, 2019.
  9. ↑ a b c Datenblatt Ibuprofen bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 2. Dezember 2021 (PDF).
  10. ↑ a b c d Kim D. Rainsford: Ibuprofen: A Critical Bibliographic Review. CRC Press, 2003, ISBN 0-203-36258-6, History and Development of Ibuprofen, S. 1–22.
  11. ↑ Patent GB971700: Anti-inflammatory Agents. Angemeldet am 2. Februar 1961, veröffentlicht am 30. September 1964, Anmelder: Boots Pure Drug Company Ltd., Erfinder: J. S. Nicholson, S. S. Adams.‌
  12. ↑ Patent US3385886: Phenyl propionic acids. Angemeldet am 23. Juli 1963, veröffentlicht am 28. Mai 1968, Anmelder: Boots Pure Drug Company, Erfinder: N. J. Stuart & A. S. Sanders.‌
  13. ↑ Ibuprofen – a case study in green chemistry. (PDF; 70 kB) (PDF)
  14. ↑ A. M. Evans: Enantioselective pharmacodynamics and pharmacokinetics of chiral non-steroidal anti-inflammatory drugs. In: European Journal of Clinical Pharmacology. 1992, 42, S. 237–256. doi:10.1007/BF00266343
  15. ↑ Hermann J. Roth, Christa E. Müller, Gerd Folkers: Stereochemie & Arzneistoffe. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 1998, ISBN 3-8047-1485-4, S. 175–176.
  16. ↑ Naproxen-Natrium: Eine neue Alternative in der Selbstmedikation. In: Pharmazeutische Zeitung online 16/2002.
  17. ↑ Carsten Schmuck, Bernd Engels, Tanja Schirmeister, Reinhold Fink: Chemie für Mediziner. Pearson Studium, ISBN 978-3-8273-7286-4, S. 411.
  18. ↑ Gelbe Liste Online: Ibuprofen - Anwendung, Wirkung, Nebenwirkungen | Gelbe Liste. Abgerufen am 25. September 2021.
  19. ↑ a b c d e Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte: Muster-Nr. 8000197: Mustertext für Fachinformation Ibuprofen (rheumatologische Indikationen) Stand 19.01.2018. (RTF; 175 kB) Abgerufen am 24. Februar 2022.
  20. ↑ S. Venkatesh, K. D. Durga, Y. Padmavathi, B. M. Reddy, R. Mullangi: Influence of piperine on ibuprofen induced antinociception and its pharmacokinetics. In: Arzneimittel-Forschung. Band 61, Nummer 9, 2011, S. 506–509, doi:10.1055/s-0031-1296235, PMID 22029226.
  21. ↑ B. Yilmaz, A. F. Erdem: Determination of ibuprofen in human plasma and urine by gas chromatography/mass spectrometry. In: Journal of AOAC International. 2014;97(2), S. 415–420, PMID 24830154
  22. ↑ J. Manso, E. Larsson, J.Å. Jönsson: Determination of 4'-isobutylacetophenone and other transformation products of anti-inflammatory drugs in water and sludge from five wastewater treatment plants in Sweden by hollow fiber liquid phase microextraction and gas chromatography-mass spectrometry. In: Talanta. 2014;125, S. 87–93, PMID 24840419
  23. ↑ S. Ogawa, H. Tadokoro, M. Sato, T. Higashi: Enantioselective determination of ibuprofen in saliva by liquid chromatography/tandem mass spectrometry with chiral electrospray ionization-enhancing and stable isotope-coded derivatization. In: J Pharm Biomed Anal. 2014;98, S. 387–392, PMID 24999866
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  30. ↑ Embryotox - Arzneimittelsicherheit in Schwangerschaft und Stillzeit: Ibuprofen. Abgerufen am 10. Oktober 2021.
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  32. ↑ a b Baron, Ralf, Koppert, Wolfgang, Strumpf, Michael, Willweber-Strumpf, Anne, Springer-Verlag GmbH: Praktische Schmerzmedizin Interdisziplinäre Diagnostik - Multimodale Therapie. 4. Auflage 2019. Berlin, ISBN 978-3-662-57486-7. S. 132 f.
  33. ↑ Gelbe Liste Online: Ibuprofen - Anwendung, Wirkung, Nebenwirkungen | Gelbe Liste. Abgerufen am 10. Oktober 2021.
  34. ↑ Francesca Catella-Lawson, Muredach P. Reilly, Shiv C. Kapoor, Andrew J. Cucchiara, Susan DeMarco, Barbara Tournier, Sachin N. Vyas, Garret A. FitzGerald: Cyclooxygenase Inhibitors and the Antiplatelet Effects of Aspirin. In: New England Journal of Medicine. Band 345, Nr. 25, 20. Dezember 2001, S. 1809–1817, doi:10.1056/NEJMoa003199.
  35. ↑ Vorsicht bei Ibuprofen mit Acetylsalicylsäure. In: Pharmazeutische Zeitung. PZ Nr. 28, 2004.
  36. ↑ Gelbe Liste Online: Ibuprofen - Anwendung, Wirkung, Nebenwirkungen | Gelbe Liste. Abgerufen am 10. Oktober 2021.
  37. ↑ Gelbe Liste Online: Ibuprofen - Anwendung, Wirkung, Nebenwirkungen | Gelbe Liste. Abgerufen am 10. Oktober 2021.
  38. ↑ Gelbe Liste Online: Ibuprofen - Anwendung, Wirkung, Nebenwirkungen | Gelbe Liste. Abgerufen am 10. Oktober 2021.
  39. ↑ Possible Interactions with: Zinc. University of Maryland; abgerufen am 28. September 2013.
  40. ↑ D. Connelly: A brief history of ibuprofen, The Pharmaceutical Journal (pharmaceutical-journal.com), 27. Juli 2017.
  41. ↑ Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Ibuprofen-DL-Lysin (1:1): CAS-Nummer: 57469-76-8, EG-Nummer: 611-545-4, ECHA-InfoCard: 100.122.333, PubChem: 9863332, Wikidata: Q72482203.
  42. ↑ J. Kyselovič, E. Koscova, A. Lampert, T. Weiser: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Ibuprofen Lysinate in Comparison to Ibuprofen Acid for Acute Postoperative Dental Pain. In: Pain and therapy. Band 9, Nummer 1, Juni 2020, S. 249–259, doi:10.1007/s40122-019-00148-1, PMID 31912434, PMC 7203382 (freier Volltext).
  43. ↑ Verzeichnis der in Europa zugelassenen Orphan Drugs, abgerufen am 25. Februar 2022.
  44. ↑ P. Hollstein: Sechs Fabriken für Ibuprofen, apotheke adhoc, 26. Juni 2018.
  45. ↑ Schmerzmittel: BASF-Produktion von Ibuprofen in den USA fällt drei Monate aus. (handelsblatt.com [abgerufen am 23. August 2018]).
  46. ↑ Ibuprofen: Jetzt droht der Mega-Engpass apotheke adhoc.
  47. ↑ BASF investiert in Ibuprofen
  48. ↑ C. Ciulli: @1@2Vorlage:Toter Link/www.apotheke-adhoc.de(Seite nicht mehr abrufbar, Suche in Webarchiven: Ibuprofen: Jetzt wird kontingentiert) 5. November 2018.
  49. ↑ D. Moll: Ibuprofen macht weiterhin Probleme. In: Deutsche Apothekerzeitung online. 2. September 2019 (deutsche-apotheker-zeitung.de).
  50. ↑ Absatz führender Arzneimittel mit dem Wirkstoff Ibuprofen in Deutschland im Jahr 2017, Statista (abgerufen am 25. Januar 2019)
  51. ↑ Market share of selected prescription-free analgesics in Germany from 2007 to 2016, Statista (abgerufen am 25. Januar 2019)
  52. ↑ Julia Nakagawa u. a.: Nebenwirkungen durch nicht zugelassene nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSAID) bei 21 Hunden. In: Kleintierpraxis. 2010, 55, S. 364–370.
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